203198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immungátló, monokin-, különösen interleukin-1-gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 198 B 2 latok átlagos életkora növekedett. Ez mind a megelőző, mind a terápiás kezelés alkalmával megfigyelhető volt, ha az eredményeket a kontrollcsoporttal hasonlítottuk össze, amely csak blacebót, vagy blacebót és azonos mennyiségű ciklosporin A-t kapott. 5. Tíidőfibrózisra kifejtett hatás E vizsgálatunkat G. J. Laurent és munkatársai általános módszerével [Eur. J. Clin. Invest. 7 7,441 (1981)] végeztük. Négy fehér, újzélandi nyálból álló csoportokon (amelyekben az állatok átlagos életkora a kísérlet kezdetén 127 nap és testtömegük 2,0-2,5 kg volt) tüdőfibrózist idéztünk elő úgy, hogy az állatokba légcsövükön keresztül 10 mg/kg adagban bleomicint csepegtettünk be. A kísérleti állatok tüdejét 2,4 és 8 hét múlva vizsgáltuk. Ha a vizsgálandó vegyületet, azaz a találmány szerinti eljárásban alkalmazható valamüyen vegyületet - például a lényegében tiszta Z-izomer alakú D2 vagy Hl jelű vegyületet - orálisan, naponta körülbelül 2,5-60 mg/kg dózisban adagoltuk, akkor megfigyelhető volt a tüdőfibrózis jelentős csökkenése a kontrollcsoportokkal összehasonlítva, amelyeket csak blacebóval kezeltünk. 6. Klinikai vizsgálat, I: pikkelysömörre kifejtett hatás E vizsgálatunkat olyan felnőtt férfiakon és nőkön végeztük, akik testfelületük 20%-ánál nagyobb részét borító súlyos, krónikus pikkelysömörben szenvedtek, és betegségük állapota az előzőleg alkalmazott terápiás eljárással stabüizálódott vagy súlyosbodott. Kísérletünk kezdete előtt 2 héttel valamennyi szisztémás, helyi vagy besugárzásos terápiát leállítottunk; a vizsgálati időszak alatt csupán 2%-os olívaolajos szalicüsavoldat, kátránytartalmú sampon és/vagy 1%-os hidrokortizonos krém vagy kenőcs alkalmazását engedtük meg ízületi gyulladás vagy más, a pikkelysömört kísérő betegség kezelésére. Kétheti „kimosási” időszak után a kísérleti egyéneket éjszakán át 8-10 órán át éheztettük, majd a következő laboratóriumi vizsgálatokat végeztük teljes vérkép, szérum-elektrolitok, vércukorszint (glükóz-tartalom), kalcium-, foszfor-, húgysav-meghatározás; alanin-aminotranszferáz/aszparaginát-aminotranszferáz(laktátdehidrogenáz (ALT/AST/LDH), a plazma epidermisznövekedési faktora, növekedési hormon és vizelet-EGF meghatározása. A pikkelysömör klinikai súlyosságát a „rule of nines” skálával értékeltük a sömör vöröses színét, vastagságát és pikkelyességét 0-tól 4-ig terjedő skálával pontoztuk [Arch. Dermatol 119, 548 (1983)]. A sérülések közül egyeseket kiválasztottunk, ezekről klinikai fényképfelvételeket készítettünk 1%-os lidokain (infütrációs) érzéstelenítés alkalmazása mellett 6 mm mélységig terjedő bőrbiopsziát végeztünk A klinikai vizsgálat során a betegeknek a találmány szerinti eljárásban alkalmazható valamilyen vegyületet - például a lényegében tiszta Z-alakú D2 vagy Hl jelű vegyületet - naponta orálisan, körülbelül 400 mgtól körülbelül 1200 mg-ig terjedő mennyiségben adagoltunk egyszerre vagy négy részletben. A kísérleti időszak alatt semmiféle más terápiát nem végeztünk, kivéve az előző „kimosási” időszakban alkalmazott kezelést. A vizsgálat kezdetén végzett valamennyi meghatározást (vérvizsgálat, vizeletvizsgálat, a pikkelysömör klinikai súlyosságának kiértékelése, klinikai fényképfelvételek, bőr-biopszia) megismételtük a vizsgálat 7., 14., 21. és 28. napján. A vizsgálatban részt vevő, a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyülettel kezelt egyének pikkelysömörös állapota kifejezetten javult: ezt mutatta a pikkelysömör klinikai súlyosságának mind erősebb csökkenése, különösen a pikkelysömörös bőrsérülések mértékében, valamint a bőrsériiléses állapotok pontszámának jelentős csökkenése. A bőrből vett minták biopsziás vizsgálata azt mutatta, hogy a bőrsérülések állapota szövettani szempontból jelentősen megváltozott: a mitózis-index csökkent, valamint enyhült a gyulladásos beszűrődés, és a bőr erezete jelentős mértékben javult. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek hatását keresztezett kettős-vak kísérletben is igazoltuk. Ennek során két betegcsoportot alkalmaztunk: az egyik csoportnak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható valamüyen vegyületet adagoltunk a fentebb meghatározott dózisban, a másik betegcsoportnak csak blacebót adtunk, és a két csoportban a bőrsérülések súlyosságát hasonlítottuk össze. 7. Klinikai vizsgálat, II: Alzheimer-betegségre_ (AD/SDAT) kifejtett hatás f E vizsgálatunkat 6-10 nő- és férfibetegből álló csoportokon végeztük; e betegek enyhe-mérsékelt AD/SDAT típusú elmegyengeségben szenvedtek (a betegeknek ezt az állapotát a,.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (3. kiadás) (rövidítve: DSM-ffl) kézikönyvben meghatározott paraméterek alapján állapítottuk meg. A vizsgálatból kizártuk azokat az egyéneket, akik valamüyen súlyos szív-érrendszeri betegségben, alacsony vérnyomásban (szisztolés vérnyomás 120-nál alacsonyabb) vagy súlyos endokrin megbetegedésben, súlyos májbetegségben, veseelégtelenségben szenvedtek, és/vagy a kedvezőtlen felszívódás kóros tüneteit mutatták. Vizsgálatunkat EEG és pszichometriás teszt felvételével kezdtük, és ezt tekintettük a kísérlet 0 időpontjának. Ezt követően a betegek blacebót kaptak, vagy az alábbiakban leírt kezelésben részesültek. Az EEG és a pszichometriás teszt felvételét az adagolás után 60, 120 és 180 perccel megismételtük. Az alábbi pszichometriás teszteket végeztük: i) Szelektív emlékezési próba [Buschke: „Selective Reminding f or Analysis of Memory and Learning”, J. Verbal Learning and Verbal Behaviour 12, 543 (1973)]; ii) a konstrukciós készség mérése [Muratomo és munkatársai: „Effect of Physostigmin on Constructional and Memory Tasks in Alzheimer’s Disease”, Arch. Neurol. 36,501 (1973)]; és iii) geometriai ábrákra való emlékezés (Benton-féle vizuális emlékezési próba). 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
