203196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szív-aritmia elleni készítmény előállítására

1

HU 203 196 B

2

(A táblázatban megadjuk az átlagos ± standard hibát. Ugyanazt a négy állatot használjuk mindegyik vegyületnél. A 100pg/kg/ perc LY201116 kezelésű csoportban az egyik kutyánál a hatásidőt nem határoztuk meg, a 120 percen értéket három állattal kap- 5 tűk.)

Az LY201116 vegyület hatását elektrofiziológiás módszerrel is meghatározzuk kutya Purkinje-roston, Steinberg és Wiest eljárását alkalmazva. [J. Gardiovascular Pharmacology, 6:614 (1984)] A II. táblázat- 10 ban összefoglaltuk a kontroli-értékeket és a 10-6—10-4 M LY201116 dózissal kapott értékeket.

A táblázatban használt rövidítések:

AMP - akciopotenciál amplitúdója APD50 - akciópotenciál időtartama 50%-os repolarizációnál

APD95 - akciópotenciál időtartama 95%-os repolarizációnál

RP - nyugvó membránpotenciái

S j - 1 H2-en stimulált akciópotenciál felütési sebessége

S2 - az akciópotenciál felütési sebessége közvetlenül a repolarizáció után Sj/2 - Sj aránya S2-höz CT - kondukciós idő a kiváltott ingertől az akciópotenciál felütéséig.

II. táblázat

LY201116 elektrofiziológiás hatása kutya Parkinje-rostokon

Kontroll

1E-6M

3E-ÓM

1E-5M

1E-4M

AMP(mv)

123 ±0,6

123 ±0,7

121 ±1

123 ±0,7

120 ±1

APD50(mmp)

202 + 6

189 ± 7*

183 ±6*

155±4*

105 ±12*

APD95(mmp)

312 ± 8

296 ±7*

288 ±7*

265 ±5*

232 ±6*

RP(mV)

88,2 + 0,3

88,7 ±0,2

87,8 ±0,6

89,1 ±0,1

87,1 ±0,7

Sj (V/mp)

453 + 39

456 ±51

425 ±35

442 ±32*

354 ±52*

S2 (V/mp)

453 + 40

453 ±51

425 ±35

416±34*

256 ±48*

Sj/S2

1+0

1 ±0,01

1±0

1,1 ±0,02*

1,5 ±0,12*

CT (mmp)

4,1 ±0,7

3,4 ±0,6

4,6 ±0,7

5,1 ±0,7*

6,6 ±1,2*

p > 0,05 a kontrolihoz viszonyítva (Student-féle t teszt).

Amint a n. táblázat mutatja, az LY201116 csökkenti az akciópotenciál időtartamát, az lH2-nél felvett akciopotenciál felütési sebességét, a közvetlenül a repolarizációnál mért akciópotenciál felütési sebességét és növeli a kondukciós időt. 40

A pen tobarbi tállal elaltatott kutyáknál az

LY201116 vegyület az antiaritmiás hatás mellett kardiovaszkuláris hatásokat okoz. Tizenkét 8-13 kg tömegű, mindkét nembeli vizslát 35 mg/kg dózisú pentobarbitál beinjektálásával, majd 6 mg/kg/óra dózis fo- 45 lyamatos infúziójával elaltatunk. Az állatokat mandzsettával ellátott endotracheális csövön át lélegeztetjük - 18 légvétel/perc; 20 ml/kg/légvétel. Az állatok testhőmérsékletét vízfűtéses párnán 37-39°C hőfokon tartjuk. A n. elvezetésű EKG felvételt bőralatti 50 tűelektródokkal és szalag-grafikon kiíróberendezéssel végezzük, a PR intervallumokat a kirajzolt görbéből határozzuk meg.

A femoralis artéria vérnyomását egy heparinnal töltött kanülön keresztül Statham P23Db nyomásátvi- 55 vő készülékkel és szalag-grafikonos kiírókészülékkel mérjük. A jeleket digitalizáljuk és az átlagos nyomást számítógéppel határozzuk meg a pulzációs nyomás időgrafikonjának csúcs alatti területeiből. A balkamra-nyomást heparinnal töltött kanülön keresztül mér- 60

jük, amit a szívartérián át vezetünk be. A méréshez Statham P23Db nyomásátvivő készüléket és szalaggrafikonos írókészüléket használunk. A balkamranyomás növekedésének sebességét 60 higanymilliméteren (dP/dt60) határozzuk meg a digitalizált jelből számítógép segítségével. Swan-Ganz katétert vezetünk a femorális vénába, az alsó vénacavaba, a szív jobb oldalába és a tüdőartériába. A szív teljesítményét termál-düuciós módszerrel állapítjuk meg a Swan- Ganz katétert és egy szívteljesítményt mérő számítógépet használva.

Négy kutya LY201116 vegyületet, négy »kutya phenytoint és négy kutya csak vivőanyagot kapHitravénás egyszeri injektálással 2 perc alatt. A méréseket a kezelés előtt és két perccel az injektálás után végezzük és megadjuk a mért adatok százalékos változását.

A Hl. táblázatban feltüntettük a 10 mg/kg LY201116, illetve 10 mg/kg phenytoin adagok és a hatóanyagot nem tartalmazó vivőanyag által kiváltott hatást. Az LY201116 negatív dromotropiát (nő a DR intervallum), negatív inotropiát (csökken a dP/dt60 érték és a szív teljesítménye) és negatív kronolropiát vált ki, olyan hatásokat, melyek az LY201116 antiaritmiás hatásával kapcsolatosak.

3