203187. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként 2,6-szubsztituált-piridinkarbonsav-származékokat tartalmazó herbicid készítmények
1 HU 203 187 B 2 alapján a reakció 89%-ig zajlott le. A melegítést abbahagyjuk, a reakcióelegyet 125 ml toluollal hígítjuk és egy éjszakán át (16 órát) keverjük. A reakcióelegyen gázhalmazállapotú ammóniát áramoltatunk át, az exoterm reakcióban fejlődő hő hatására a hőmérséklet 50 perc alatt 68 °C-ra emelkedik. A reakcióedényt vízfürdővel hűtjük a hőmérséklet 53 °C-ra csökkentésére, miközben az ammóniát folyamatosan áramoltatjuk át. Másfél óra alatt összesen 47,3 g (2,78 mól) ammóniát engedünk át az elegyen. A reakcióelegyet 100 ml toluollal hígítjuk. A reakcióedényre Claisen desztillálófejet szerelünk. Az ammónia feleslegét és a toluol egy részét csökkentett nyomáson (vízsugárszivattyús vákuum) eltávolítjuk, a hőmérsékletet 26 °C-on tartva. További 200 ml toluolt adunk az elegyhez és a desztülációt tovább folytatjuk; másfél óra alatt összesen 200 ml desztillátumot hajtunk le. A reakcióelegyet 100 ml toluollal hígítjuk és jeges fürdőn 5 °C-ra hűtjük. 5 perc alatt hozzáadunk 453 g (4,62 mól) kénsavat. Az exoterm reakció hője a hőmérsékletet 25 °C-ra növeli. A hőmérséklet 10 perc alatt fokozatosan 5 °C-ra csökken és 5 °C-on tartjuk 40 percig. További 95 g (0,95 mól) kénsavat adunk a reakcióelegyhez és 5 °C- on keverjük 20 percig, majd beleöntjük 500 ml toluol és 2 liter jeges víz keverékébe. A toluolos réteget elválasztjuk és a vizes réteget 500 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktumokat 500 ml vízzel, majd 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 500 ml toluollal extraháljuk Az egyesített tuluolos extraktumokat 500 ml konyhasóoldattal mossuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így 363,6 g olajat kapunk. A gázkromatográfiás területszázalékos mérés azt mutatja, hogy az olaj 9% 3,4-dihidropiridin-izomert és 75,4% 1,4-dihidropiridin-izomert tartalmaz és a teljes kitermelés a trifluor-acetecetsavmetil-észterre számítva 82,9%. 4. lépés 2-(difluor-metü)-6-(trifluor-metü)-4-izobutü-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása a) A 3. lépés termékének reagáltatása 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]undec-5-én-nel (DBU) 23,0 g (0,0591 mól) 3. lépésben kapott termék, 12,2 g (0,077 mól) 96%-os tisztaságú DBU és 100 ml tetrahidrofurán keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 napig, majd beleöntjük 250 ml 3 n sósavoldatba. Az olajos csapadékot kétszer 100 ml éterrel extraháljuk Az éteres extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük, így 14,4 g olajat kapunk amely 1HNMR-spektrum szerint a kívánt terméket és savas termékeket tartalmaz. Az olajat éterben oldjuk és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Az éteres réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és besűrítjük így 8,9 golajat kapunk, amely 71% tisztaságú kívánt termék (1 ^F-NMR-spektrum alapján). A nátrium-hidrogén-karbonátos extraktumot tömény sósavval megsavanyítjuk így olajat kapunk, amelyet éterrel extrahálunk. Az éteres réteget magnézium-szulfáttal szárítjuk és besűrítjük, így 4,8 g maradékot kapunk amely a kívánt termékből származó monokarbonsavat és dikarbonsavat tartalmazza 9:1 arányban. Ezt a maradékot 3,0 g (0,0217 mól) káliumkarbonáttal, 20 ml metil-jodiddal és 50 ml acetonnal kezeljük Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 42 órát és besűrítjük. A maradékhoz vizet adunk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk Az éteres réteget szárítjuk és besűrítjük. A maradékot desztilláljuk 133,3 Pa nyomáson (edényhőmérséklet 130 °Q, így 5,1 g (a 3. lépés termékére számítva 23,4%) kívánt terméket kapunk olaj alakjában, amelynek törésmutatója: n|)4 5 * *= 1,4478. A termék állás közben kristályosodik a kristályok olvadáspontja 36-37 °C. Elemanalízis a C15H16F5N04 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) Számított 48,79 4,37 3,79 Talált 48,75 4,39 3,77 A korábban említett 71 %-os tisztaságú kívánt terméket nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) kromatografáljuk eluálószerként 3% etüacetátot tartalmazó ciklohexánt alkalmazva, így kapunk egy első frakciót (0,79 g, retenciós idő 7-8,5 perc), amelyet 6-(difluor-metü)-4-izobutü-2-(trifluor-metü)-3-piridinkarbonsav-metU-észterként azonosítunk, és egy második frakciót (retenciós idő 8,5-18,5 perc), amely további 6,4 g (29,4%) tiszta kívánt termeket tartalmaz, és törésmutatója: n|>5=1,4474. b) A 3. lépés termékénekreagáltatása tributü-aminnal A 3. lépés 80%-os tisztaságú termékének 38,9g-ját 20,5 g tributil-aminnal összekeverve 30 perc alatt 155 °C-ra hevítjük. A reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük és 100 ml toluollal hígítjuk. A toluolos oldatot 6 n sósavoldattal, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és besűrítjük, így 36,4 g 73 %-os tisztaságú terméket kapunk, ami 86% kitermelésnek felel meg. A reakciót tributü-amin feleslegében (10 egyenérték) is végrehajthatjuk, így lényegében hasonó eredményt kapunk. c) A 3. lépés termékének reagáltatása tributü-aminnal toluolban A 3. lépés 80%-os tisztaságú termékének 38,9g-ját összekeverjük 20,4 g tributü-aminnal és 30 ml toluollal és az elegyet 115 °C-ra hevítjük 40 perc alatt, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra 40 percig. A reakcióelegyet a fenti b) lépés szerint lehűtjük és feldolgozzuk, így 36,3 g 76%-os tisztaságú terméket kapunk, ami 90% kitermelésnek felel meg. d) A 3. lépés termékének reagáltatása trietfl-aminnal A 3. lépés 80%-os tisztaságú termékének 1 l,8g-ját 3,34 trietil-aminnal összekeverve 100 °C-ra hevítjük 10 percig, majd 125 °C-ra 10 percig. A reakcióelegyet a fenti b) lépés szerinti módon lehűtjük és feldolgozzuk, így 8,14 g 76%-os tisztaságú terméket kapunk, ami 63% kitermelésnek felel meg. e) A 3. lépés termékének reagáltatása 2,6-Iutidinnel katalitikus mennyiségű DBU jelenlétében A 3. lépés termékében 5,0 g-ját 2,13 g 2,6-lutidinnel összekeverve 143 £'C-ra hevítjük 30 percig. Hozzáadunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
