203130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás avermektin-származékok előállítására
1 HU 203 130 B 2 ciklobután-karbonsav-etilészter, 4-hidroxi-metil-ciklopentán, 2-(3-tiofén-karbonil)-propionsav-etil-észter, (S)-2-metil-pentánsav, (R)-2-metil-pentánsav. O-metil-transzferáz mutánsokat nyerhetünk az itt leírt elágozó láncú 2-oxosav-dehidrogenáz-negatív és/vagy elágazó láncú aminosav-transzamináz-negatív mutánsokból. Az elágazó láncú 2- oxosav-dehidrogenáz-aktivitás és/vagy az elágazó láncú aminosav- transzamináz-aktivitás negatív mutáció valamint az egyik vagy mindkét O-metil-transzferáz mutáció kombinálásával olyan S. avermitilis törzseket kapunk, melyeket RCOOH általános képletű vegyületek, vagy a fermentáció során RCOOH általános képletű vegyületekké átalakuló anyagok jelenlétében fermentálva, elsősorban B-avermektinek, demetil-avermektinek vagy demetilavermektin-B vegyületek termelődnek. Ezeket a mutánsokat az itt leírt, elágazó láncú 2-oxosav-dehidrogenáz-aktivitással és/vagy elágazó láncú aminosavtranszamináz-aktivitással nem rendelkező mutánsokból mutagenezissel nyerjük, ultraibolya besugárzás és/vagy kémiai mutagének, mint az N-metil-N-nitrozó-uretán, nitrozó-guanidin, etil-metán-szulfonát vagy a fentebb már felsorolt hatóanyagok alkalmazásával. Másképpen, az elágazó láncú 2-oxosav-dehidrogenázpozitív, és/vagy az elágazó láncú aminosav-transzamináz-pozitív, az egyik vagy mindkét O-metil-transzferázt nélkülöző mutánsokból ultraibolya fénnyel vagy mutagén ágenssel végzett mutagén kezeléssel állítjuk elő az elágazó láncú 2-oxosav-dehidrogenáz-negatív és/vagy elágazó láncú aminosav-transzamináz-negatív mutánsokat. Az ilyen mutánsok termelte, nem-természetes avermektinekre az aglikon-rész C-5-ös helyzetében és/vagy az oleandróz-rész C-3’- és/vagy C-3"-helyzetében található hidroxilcsoportok jellemzők. A fentebb leírt mutánsokat Schulman és munkatársai módszere [Antimicrobial Agents and Chemoterapy, 29, 620-624. (1986)] alapján azonosítjuk. A termékek ugyanazokra a célokra, és ugyanolyan módon használhatók, mint az ismert avermektinek. Más módon, a B. avermektineket, ideértve az oleandróz diszacharid-részen metilcsoportokat nem tartalmazó B. avermektineket, nagyobb mennyiségben a találmány szerinti, elágazó láncú 2-oxosav-dehidrogenáz-, és/vagy elágazó láncú aminosav-transzamináz-aktivitással nem rendelkező mutánsok O-metil-transzferáz-gátlók, például sinefungin, S-andenozil- etionon, vagy S-adenozil-homocisztein jelenlétében végzett tenyésztésével állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek erős perazitaellenes hatóanyagok, melyek elsősorban féregirtószerként, ektoparaziticidként, inszekticidként és akaricidként használhatók. Hatékonyak e vegyületek a különböző, endoparaziták okozta kóros állapotok kezelésekor, különösen a sertéseket, juhokat, lovakat és szarvasmarhákat, valamint az egyéb háziállatokat és a baromfikat megtámadó, súlyos gazdasági veszteségekhez vezető helminthiasis esetében, melyet leggyakrabban a nematodák közé tartozó parazita férgek egy csoportja okoz. A találmány szerinti vegyületek, más különféle állatfajokat megtámadó nematódákkal szemben is hatásosak. így például hatékonyak a kutyákban előforduló Dirofilaria fejokkal, továbbá az embereket is megfertőző különféle parazitákkal, vagyis a gasztointesztinális rendszer parazitáival, mint az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trinchinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius fajokkal, valamint a vérben vagy más szövetekben és szervekben található parazitákkal, mint a Filaria fajokkal, és az extraintesztinális fejlődési szakaszban levő Strongyloides és Trichinella fajokkal szemben. A találmány szerinti vegyületek az ektoparazita-fertőzések kezelésében is értékesek, különösen az állati-, és madár- ektoparazita ízeltlábúak, mint a kullancsok, atkák, tetvek, bolhák, dongók, egyéb szúró-csípő rovarok, valamint a vándorló diptera lárvák ellen, melyek a szarvasmarhákat és a lovakat támadhatják meg. A találmány szerinti vegyületek inszekticidként a háztartási kártevők, például a svábbogár, a ruhamoly, a múzeumbogár és a házilégy, valamint a tárolt gabona, illetve a mezőgazdasági növények rovarkártevői, például a pókatkák, a levéltetvek és a hernyók, valamint a vándorló egyenesszárnyúak, például a sáskák ellen is hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket a várható felhasználástól, az adott, kezelendő háziállat fajtájától, illetve az illető parazitától, vagy rovartól függő legcélszerűbb kiszerelésben adagoljuk. Féregellenes szerként szájon át kapszula, bólusz, tabletta vagy folyadék formájában; vagy esetleg injekcióként vagy implantálva adagoljuk. Az ilyen készítményeket a szokásos módon, az általános állatorvosi gyakorlattal összhangban készítjük. így a kapszulák, bóluszok vagy tabletták elkészítésekor megfelelő, finoman eloszlatott, dezintegráló- és/vagy kötőanyagot, például keményítőt, laktózt, zsírkövet, magnézium-sztearátot vagy más, hasonló anyagot tartalmazó töltelék- vagy hordozóanyaggal keverjük el a hatóanyagot. A folyadék-készítmények előállításakor a hatóanyagot vizes oldatban, diszpergáló- vagy nedvesítőszerek jelenlétében diszpergáljuk; az injekciókat pedig egyéb anyagokat - például a vérrel izotónikus oldat elkészítéséhez szükséges mennyiségű sókat, vagy glükózt - tartalmazó steril oldat formájában készítjük. A kiszerelés változhat a hatóanyag mennyiségére való tekintettel; a kezelendő háziállat fajától, testtömegétől, az infekció súlyosságától illetve típusától függően. Általában szájon át adagolva, a testtömeg- kilogrammonkénti 0,001-10 mg-os, egyszeri vagy 1-5 napig terjedő időszakra elosztott dózis kielégítő, de természetesen kivételes esetekben magasabbb vagy alacsonyabb dózis alkalmazása is szükséges lehet, ez azonban a találmány oltalmi körét nem érinti. . A találmány egy másik előnyös kiviteli módjaként a fenti vegyületeket az állat takarmányában adagoljuk; ilyenkor a közönséges állati táphoz keverhető, koncentrált tápkiegészítőt, vagy előkeveréket készítünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 !• 60» 8
