203130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás avermektin-származékok előállítására
1 HU 203 130 B 2 zünk. Az „R” csoport természetesen a 25-ös helyzetben található szubsztituenst jelöli. Például, amikor az R ciklopentilcsoport, a négy lehetséges avermektin a következő: Köznapi név R1 R3 ciklopentil-avermektin A1 hidrogénatom metilcsoport ciklopentil-avermektin A2 hidroxilcsoport metilcsoport ciklopentil-avermektin B1 hidrogénatom hidrogénatom ciklopentil-avermektin B2 hidroxilcsoport hidrogénatom A nem-természetes avermektinekben az (I) általános képlet szerinti C-25-ös szubsztituens az izopropilvagy (S)-szek-butil- csoporttól különböző csoport. A kettőskötést igen, hidroxilcsoportot nem tartalmazó, (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, kettőskötést nem, R1 csoportként pedig hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képlet szerinti vegyületekből is előállíthatjuk dehidratálással. A reakciót úgy végezzük, hogy először szelektíven védjük (például terc-butil-dimetil-szililoxi-acetil- származékká alakítva) az 5-ös és 4”-es helyzetben levő hidroxilcsoportokat, a szelektíven védett vegyületet reagáltatjuk egy szubsztituált tiokarbonil-halogeniddel, például (4-metil-fenoxi)-tiokarbonil-kloriddal, majd magas forráspontú oldószerben, például triklór-benzolban hevítjük, hogy a dehidratáció végbemehessen. Végül pedig a reakciótermékről eltávolítva a védőcsoportokat, a telítetlen vegyületet nyerjük. A fenti lépéseket, a megfelelő reagenseket és a reakciókörülményeket a 4,328,335 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban adják meg. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az R3 hidrogénatom, úgyszintén előállíthatjuk a megfeleleő, R3 csoportként metilcsoportot hordozó vegyületek demetilálásával. A reakciót úgy végezzük, hogy az 5-metoxi-vegyületet, vagy annak megfelelően védett származékát higany-acetáttal kezeljük, és a kapott 5-acetoxi-enol-étert híg savval hidrolizáljuk, 5-ketovegyületet nyerve. Ezt azután, például nátrium-bórhidriddel redukálva kapjuk az 5-hidroxi-származékot. Az egyes lépésekhez szükséges reagenseket, illetve a reakciókörülményeket a 4,423,209 számú amerikai egyesült állmokbeli szabadalmi leírásban találjuk meg. Az R1 csoportként hidrogénatomot, kettőskötést pedig nem tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, kettőskötést tartalmazó vegyületből alkalmas katalizátorral végzett szelektív, katalitikus hidrogénezéssel állíthatjuk elő. A redukciót például trisz(trifenil-foszfln)-ródium(I)-kloriddal végezhetjük, amint azt a 0,001,689 számú európai szabadalmi leírásban, illetve az ennek megfelelő, 1980. április 22-én benyújtott 4,199,569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olvashatjuk. Az R2 csoportként hidrogénatomot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R2 csoportként 4’- (a-L-oleandrozil)-a-L-oleandrozil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületekből állítjuk elő úgy, hogy a 4’- (a-L-oleandrozil)-a-L-oleandróz-csoportot vizes, szerves oldószerben, mérsékelt savas hidrolízissel eltávolítjuk, a kapott, a 13-as helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó aglikont pedig, például benzil-szulfonilhalogeniddel halogénezzük. A nyert 13-dezoxi-13- halogenid-származékot végül szelektív módon, például tributil- ónhidriddel redukáljuk. A nem-kívánatos mellékreakciók elkerülésére célszerű az esetleg jelenlevő összes többi hidroxilcsoportot, például tercier-butil-dimetil-szilil-csoporttal védeni. A védőcsoport(oka)t a halogénezési vagy a redukciós lépés után nyomnyi mennyiségű savat tartalmazó metanollal könnyen eltávolíthatjuk, Mindezeket a lépéseket a megfelelő reagensekkel és a reakciókörülményekkel együtt a 0,002,615 számú európai szabadalmi leírásban megtaláljuk. A találmány szerinti S. avermitilis a természetes- és nem- természetes avermektinek bioszintézisére az RCOOH általános képletű, valamint a fermentáció során ezekké átalakítható vegyületeket képes felhasználni. Az ilyen vegyületekre, mint „primer vegyületekre” utalunk. Az R-COOH általános képletben R a-helyzetben elágazó láncú csoport, melyben a karboxilcsoporthoz kapcsolódó szénatom legalább két további, a hidrogéntől különböző atomhoz, illetve csoporthoz kapcsolódik. Ez a meghatározás felölel telített és telítetlen, aciklikus és ciklikus csoportokat, ideértve az aciklikus lánc, vagy a ciklikus gyűrű tagjaként esetleg egy kén- vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó csoportokat. Részletesebben, C-25-ös szubsztituensként szereplő R csoport a következő lehet: valamely a-helyzetben elágazó 3-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkiltio-, 2-6 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, melyek adott esetben egy metilén- vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituáltak; vagy 3-6-tagú, egy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely telített, részlegesen vagy teljesen telítetlen, és adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet. A fermentáció során RCOOH általános képletű vegyietekké átalakítható anyagok, vagyis az előanyagok az alábbi általános képlettel jellemezhetők: R-(CH2)„-Z, ahol R a fentiek szerint meghatározott csoport, n értéke 0, 2, 4 vagy 6; Z jelentése -CH2OH, -CHO, -CH2NH2, -COOR5 vagy -CONHR6, ahol R5 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R6 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy aminosav-maradék, így aszparagin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60\ 6
