203118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 118 B 2 jük. Betöményítés után a maradékot kromatografáljuk (hexán/EE 4/1) Rf (hexán/EE 2/l)-0,55 MS (DCI)-288 (M+l) k) 1 (S )-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin Boc-1 (S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-aminból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet az le) példában leírtak szerint. A 2Öa) és 20ß) példa szerinti vegyületet a 19. példa alapján állítjuk elő. 20. példa a [3-t-butilszulfonil, 2(R)-(2-tienilmetil)]-propionil-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-fluor-5- -(2-piridil)-pentilamid Rf (EE/MeOH 5/l)-0,25 MS (FAB)-704 (M+l) ß [3-t-butilszulfonil, 2(S)-(2-tienilmetil)]- propionil- His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5 (RS)-fluor-5- (2-piridil)-pentilamid Rf (EE/MeOH 5/l)-0,15 MS (FAB)-704 (M+l) 21. példa [3-t-butilszulfonil-2(RS)-(2-tienilmetil)]propionsav 4.4 g [3-t-butilszulfonil-2(RS)-(2-tienilmetil)]-propionsav- metilészter 50 ml 5n sósavval készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A lehűlt elegyet 3*50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,0 g cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás olaj alakjában. Amennyiben szükséges az R- és az S-izomer szétválasztása, a 236 734 sz. európai szabadalmi leírás szerint járunk el. Rf (MTB)-0,15 MS (DCI) 291 (M+l) a) [3-t-butilszulfonil,2(RS)-(2-tienilmetil)-propionsav-metilészter 8.4 g [3-t-butiltio,2(RS)-(2-tienilmetil)]propionsavmetilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben kisebb adagokban 10,6 g m-klórperbenzoesavat adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 100 ml 10%- os nátrium-szulfít-oldattal, majd 100 ml nátrium-hidrogén-oldattal, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,2 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Rf (MTB)-0,56 MS (DCI) 305 (M+l) b) [3-t-butiltio,2(RS)-(2-tienilmetil)]propionsav-metilészter 6,1 ml t-butilmerkaptán 100 ml vízmentes metanollal készített oldatához argon légkör alatt 130 mg nátrium-hidridet, majd cseppenként 7,6 g 2-(2-tienilmetil)-akrilsav-metilésztert adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml metilterc- butilészterben feloldjuk és az oldatot 100 ml 5%os nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,4 g cím szerinti terméket kapunk sárgás folyadék alakjában, amelyet tisztítás és azonosítás nélkül használunk fel a következő lépésben Rf (DIP/H 1/5)—0,31 c) 2-(2-tienilmetil)-akrilsav-metilészter 11.8 g 2-tienilmetilmalonsav-monometilészter, 5,8 ml dietil- amin és 5,0 ml 36%-os vizes formaldehidoldat elegyét argonlégkör alatt szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A vizet vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában. Rf (MTB/H 1/5)—0,49 d) 2-tienil-metil-malonsav-monometilészter 20,1 g 2-tienil-metil-malonsav-dimetilészter 300 ml metanollal készített oldatához 5,0 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, a vizet vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml 5%-os nátrium-karbonát-oldat és 100 ml etilacetát elegyével felvesszük. A vizes fázist pH 2 értékre savanyítjuk, és 3*100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 16,0 g cím szerinti terméket kapunk enyhén sárgás olaj alakjában. Rf (EE/MeOH 6/l)-0,3-0,4 e) 2-tienilmetil-malonsav-dimetilészter 87.8 g malonsav-dimetilészter és 41,0 g káliumterc-butilátot jeges hűtés közben 1,1 liter vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz argon légkör alatt 44,1 g 2-tienil-metil-klorid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, a kálium-kloridot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kromatografáljuk. 33,8 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában, 8,8 g bisz(2- tienil-metil)-malonsav-dimetil- észter mellett. Rf (cím szerinti termék) (toluol/DIP 20/1)- 0,35 Rf (bisz-észter) (toluol/DIP 20/l)=0,44 f) 2-tianil-metil-klorid 252 g tiofén 128 ml tömény vizes sósavval készített szuszpenzióján keresztül 0 °C-on 1 órán át sósav-gázt vezetünk, majd - gázáram megszakítása nélkül - 225 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot csepegtetünk az oldatba. Az elegyet 0 °C-on még 15 percen keresztül keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist még 2*600 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2*600 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a terméket desztilláljuk. 174 g cím szerinti terméket kapunk színtelen folyadék alakjában. Fp.: 81-84 "C/3000 Pa. 22. példa [3-t-butilszulfonil, 2(RS)-fenil-metil]-propionsav A 236 734 sz. európai szabadalmi leírásban megadottak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Az R- és S-izomer szétválasztása szintén az említett leírásban foglaltak szerint történik. Op.: 146 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
