203118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 118 B 2 19. példa a [3-t-butilszulfonil, 2(R)-fenilmetil]-propionil- His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(RS)-fluor-5- (2-piridil)- pentilamid és ß [3-t-butilszulfonil, 2(S)-fenilmetil]-propionil- Hisl(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-p iridil)-pentilamid A két cím szerinti vegyületet 3-t-butilszulfonil, 2(R,S)-fenilmetil- propionil-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi- 5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamidból állítjuk elő az 1. példában leírtak szerint, és a diasztereomereket (a, ß) kiese Igéién (EEVMeOH 5/1) szétválasztjuk. a Rf (EE/MeOH 5/l)-0,25 MS (FAB)-698 (M+l) ß Rf (EE/MeOH 5/l)=0,15 MS (FAB)-698 (M+l) a) [3-t-butilszulfonil, 2(R,S)-fenilmetil]propionil-His-(DNP)-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid 95 mg [3-t-butilszulfonil, 2(R,S)-fenilmetil]-propionsav (22. példa), 84 mg HOBt (85%) és 95 mg DCC 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0 cC-on 200 mg H-His-(DNP)-l(S)- ciklohexilmetil-2(S)hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, utána 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk és 3*25 ml etil- acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium- szulfáttal szárítjuk, majd betöménylitjük. A maradékot tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben. b) H-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid 300 mg Boc-His(DNP)-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)hidroxi-5(R,S)- fluor-5-(2-piridil)-pentilamidból állítjuk elő a cím szerinti terméket az le) példa szerint, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. c) Boc-His(DNP)-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5-(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamid Boc-His(DNP)-OH-t és Boc-l(S)-ciklohexilmetil- 2(S)-hidroxi- 5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamidot az la) példa szerint összekapcsolva és a Boc csoportot lehasítva (le) kapjuk meg a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 10/l)-0,5 MS (FAB)-698 (M+l) d) Boc-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(R,S)-fluor-5-(2-piridil)-pentilamin 350 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-3(R,S)-fluor-3-(2- piridil)-propil*-oxazolidin-2-onból állítjuk elő a cím szerinti terméket 40-50 °C-on, a Tetrahedron Lett. 28, 4185 (1987) irodalomban megadott módszerrel. Rf (EE)-0,55 MS (DCI)-395 (M+l) e) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-[3-R,S)-fluor-3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin-2-on 300 mg 4-(S)-ciklohexilmetil-15(S)-[3(R,S)-fluor-3-(2-piridil)- propil]-oxazoliuin-2-on, 156 p.1 trietil-amin, 23 mg dimetilaminopiridin és 265 mg piroszénsav-dit-butilészter 10 ml diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet betöményítjük, és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk. Rf (EE)-0,55 MS (DCI)-421 (M+H) f) 4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-[3-(R,S)-fluor-3-(2- -piridil)-propil] -oxazolidin-2-on 4(S) ciklohexilmetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin-2-on ból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 8a), 3b), 2b) példában ismertetett módon Rf (EE)«0,5 MS (DCI)=321 (M+l) g) 4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin-2-on 45 g 3-p-metoxibenzil-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-jódmetil- oxazolidin-2-on acetonitril és víz 2:1 arányú elegyének 1500 ml-jével képzett oldatához szobahőmérsékleten kisebb adagokban 137 g ammónium-cérium(IV)-nitrátot adunk. Egy óra elteltével 3*500 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot kieselgélen hexán és etil-acetát 2:1 arányú eiegyével kromatografáljuk. A nyers terméket diizopropiléterből átkristályosítjuk. Rf (hexán/EE 2/l)-0,25 MS (DCI)-324 (M+l) h) 3-p-metoxibenzil-4(S)-ciklohexilmetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin-2-on 150 g jód 1 liter diklór- metánnal készített oldatához -50 °C-on argon légkör alatt 60 g N-p-metoxibenzii- N-Z-l(S)- ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin 300 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4,5 órán át a megadott hőmérsékleten tartjuk, utána 1,5 liter 5%-os nátrium-szulfit- oldatot adunk hozzá, és az elegyet hűtés nélkül az elszíntelenedésig rázzuk. Az oldatot telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot kieselgélen hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A nyers terméket diizopropiléterből átkristályosítjuk. Rf (hexán/EE 4/1)—=0,3 MS (DCD-444 (M+l) i) N-p-metoxibenzil-N-Z-l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin 50 g Z-l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin 500 ml dimetil- formamiddal készített oldatához 0 °C- on 9,4 g nátrium-hidridet adunk kisebb adagokban. Az elegyet 0 ”C-on 2 órán át állni hagyjuk, majd 25 ml p-metoxi-benzil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3*300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és a maradékot kieselgélen kromatografáljuk (hexán/EE 8/1) Rf (hexán/EE 8/l)-0,3 MS (DCI)-408 (M+l) j) Z-1 (S)ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin 11 g l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin és 12 g Z-O- szukcinimid 200 ml dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kever5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
