203118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 118 B 2 ten 2,5 át keverjük, utána 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk és 3*200 ml metilterc-butiléterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betőményítjük, majd Kieselgélen kromatografáljuk (futtató elegy: MTB/diizopropiléter 1/2). A cím szerinti vegyület színtelen olaj. Rf (MTB/DIP l/2)-0,5; MS-442 (M-CH3) 11. példa I va-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-fluor-6-(2-piridil)-hexilamid 3-Boc-4-(S)-cildohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-fluor-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példa szerint eljárva. Rf (EE/MeOH 5/1)—0,2 MS (FAB)-677 (M+l) a) 3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5- -[4-(RS)-fluor-4-(2-piridil)-butil]-oxazolidin A 8a) példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Rf (H/EE 1/1)—0,6 MS(FAB)-449 (M+l) 12. példa Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6,6-difluor-6-(4-piridil)- hexilamid 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4,4- -difluor-4-(4-piridil)-butil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH)-0,2 MS (FAB)-695 (M+l) a) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4,4- -difluor-4-(4-piridil)-butil]-oxazolidin 200 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5- [4-(4-piridil)-4- oxobutilj-oxazolidin 2 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 0 °C-on 1 ml DAST-ot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon keresztül állni hagyjuk, majd 10 ml telített nátrium-karbonát- oldattal hígítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük és Kieselgélen kromatografáljuk (H/DIP 1,5/1). A cím szerinti vegyület olaj. Rf (H/EE 1/1)«0,45; MS-467 (M+l) 13. példa Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5,5- -difluor-5-(2-piridil)- pentilamid 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3,3-diflu or-3-(2-piridil) -propil] - oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 12, 12a) példákban leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,3 MS (FAB)-681 (M+l) 14. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5- -(RS)-izopropil-5-(2-piridil)- pentilamid 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3(RS)-i zopropil-3-(2-piridil)- propil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példákban leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,2 MS (FAB)-687 (M+l) a) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3(RS)-izopropil-3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin 250 mg 2-izobutil-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 1,3 ml 1,5 Mn-BuLi hexános oldatát adjuk -60 ‘C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át reagáltatjuk, újból -60 'C-ra lehűtjük, és 500 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil- 5-(2- bróm-etil)-oxazolidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet két órán át -60 'C-on tartjuk, utána 20 ml vízzel hígítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. A nyers terméket Kieselgélen (DIP/H 2/1) kromatografáljuk. A cím szerinti terméket olaj alakjában kapjuk. Rf (DIP)=0,6 MS (FAB)-459 (M+l) b) 2-izobutil-piridin 5 g 2-pikolin 50 ml dietiléterrel készített oldatához - 60 'C-on 40 ml 1,5 M n-BuLi oldatot (hexán) csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, utána újból -60 'C-ra hűtjük, és 10 g 2-jód-propánt csepegtetünk hozzá. Az elegyet 30 percen át -60 'C-on, majd 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A nyersterméket csökkentett nyomáson végzett desztillálással tisztítjuk. Fp.: 85 °C/ 5320 Pa 15. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-4- -izopropil-4-(2-piridil)-butilamid (nempoláros izomer) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-jódmetil-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,2, MS (FAB)-673 (M+l) 16. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-4- -izopropil-4-(2-piridil)-butilamid (poláros izomer) A 14. illetve 15. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 5/l)=0,15 MS (FAB)-673 (M+l) 17. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-etoxi-6-(4-piridil)-hexilamid A 6. példa szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,l MS (FAB)-703 (M+l) 18. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-n-propoxi-6-(4-piridil)-hexilamid 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(R,S)-n-propoxi-4-(4-piridil)-butil- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti terméket a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,15 MS (FAB) 717 (M+l) a) 3-Boc-4-(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-n-propil-4-(4-piridil)-buril]-oxazolidin A 6a) példa szerint járunk el, de alkilezőszerként n-propil-bromidot alkalmazunk. Rf (EE/hexán 1/2)—0,3 MS (DCI)-489 (M+l) 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
