203118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 118 B 2 8. példa Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-6(RS)-fluoro-6-(4-piridil)-hexilamid 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-fl uor-4-(4-piridil)-butil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 4/l)'-0,3; MS (FAB)=677 (M+l) a) 3-Buc-4(3)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[4(RS)-fluor-4-(4-piridil)-butil]-oxazolidin 160 mg 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5- [4(RS)hidroxi-4- (4-piridil)-butil]-oxazolidin 2 ml diklór-metánnal készített elegyét -35 °C-on argon légkör alatt 50 p.1 dietilaminokéntrifluorid (DAST) oldatába csepegtetjük. 75 perc elteltével az elegyhez 10 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk. Háromszoros etil-acetátos extrahálás, nátrium-szulfáttal végzett szárítás, betöményítés a Kieselgélen végzett kromatografálás (futtató elegy: hexán/EE 1/1) után kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf (hexán/EE 1/1)=0,3; MS (FAB)=449 (M+l) 9. példa Iva-Phe-His-l(S)-ciklohexilmetil-2(S), 5(RS)-dihidroxi-5-(2-piridil)-pentilamid 4(S)-ciklohexilmetil-5-[3(RS)-hidroxi-3-(2-piridil) -propil]- oxazolidin-2-onból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példa alapján. Rf (EE/MeOH 3/1)—0,2; MS (FAB)“6ól (M+l) a) 4(S)-ciklohexilmetil-5-[3(RS)-hidroxi-3-(2- -piridil)-propil]-oxazolidin-2-on 4(S)-ciklohexilmetil-5-[3-(2-piridil)-3-oxopropil]oxazolidin-2- ónból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 3b) példában foglaltak szerint. Rf (EE)-0,4; MS (FAB)=319 (M+l) b) 4(S)-ciklohexilmetil-5-[3-(2-piridil)-3- -oxopropil]-oxazolidin-2-on 0,6 ml diizopropilamin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -60 "C-on argon légkör alatt 3 ml nbutil-lítiumot (1,5 M hexánban) csepegtetünk, és az elegyet 0 "C-on 45 percen keresztül keverjük. Utána -50 °C-on 850 mg 2-acetil-piridin- ciklohexilimin 3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk a reakcióelegyhez, és a keverést 0 "C-on még egy órán át folytatjuk (piros elszíneződés). Az elegyhez 380 mg BOC-2-ciklohexil-l(S)- oxiran-2-(S)-il-etilamin 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, 60 perc elteltével vízzel hígítjuk az elegyet, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist szárítás után Kieselgélen hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Rf (hexán/EE 1/1)—0,3; MS (FAB)-317 (M+l) c) Boc-2-ciklohexilmetil-l(S)-oxiran-2(S)-il-etilamin 2,6 g Boc-l(S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-l-il-amin 50 ml diklór- metánnal készített oldatához 1,9 g mklór perbenzoesav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük 0 "C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük, majd először 100 ml 5%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal, majd 100 ml telített vizes nátrium-szulfit-oldattal extraháljuk. Szárítás után az oldatot vákuumban betöményítjük, majd Kieselgélen (MTB/ciklohexán 1/5) kromatografáljuk. A 2(R)-izomer mellett kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában. Rf (MTB/ciklohexán 1/1)—0,4; MS (FAB)-270 (M+l) d) B oc-1 (S)-ciklohexilmetil-prop-2-en-1 -il-amin 5.4 g metil-trifenilfoszfóniumbromid 100 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argon légkör alatt 1,7 g kálium-terc-butilátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 0 "C-ra lehűtjük és 3,9 g Boc-ciklohexilalaninal 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet 0 "C-on 30 percen át keverjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és 3*100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és Kieselgélen kromatografáljuk (futtató elegy: MTB/ciklohexán 1/3). Színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf (MTB/ciklohexán 1/3)—0,4; MS (DCI)-254 (M+l) e) Boc-ciklohexilalaninal előállítása: J. Med. Chem. 28, 1179 (1985). 10. példa Iva-Phe-His-1 (S)-ciklohexilmetil-2(S)-hidroxi-5(RS)-fluor-5-(2-piridil) -pentilamid 3 -Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5 - [3 (RS)-íl uor-3-(2-piridil)-propil]- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 2, 2a) példában leírtak szerint. Rf (EE/MeOH 5/l)-0,3; MS (FAB)-663 (M+l) a) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3(RS)-fluor-3-(2-piridil)-propil]-oxazolidin 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3-(2- -piridil)-3-oxopropil]-oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 3b) és 8a) példákban leírtak szerint. Rf (EE/hexán l/l)-0,7; MS (DCI)-435 (M+l) b) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5-[3-(2- -piridil)-3-oxopropil]-oxazolidin 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-jódmetil- oxazolidinból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a 9b) példában leírtak szerint. Rf (DIP)-0,7; MS (EI)-430 (M) c) 3-Boc-4(S)-ciklohexilmetil-2,2-dimetil-5(S)-jódmetil-oxazolidin 2.4 g Boc-2-ciklohexil-l(S)-oxiran-2(S)-il-etilamin, 1,3 g nátrium-jodid és 1,1 ml trimetil-szilil-klorid 100 ml acetonitrillel készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ekvivalens céziumfluorid tetrahidrofiirán és 5,3 ml dimetoxietán elegyével készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
