203118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 118 B 2 A találmány renin-gátló új dipeptidek, izomerjeik és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A 189 203, 230 266, 172 347 és 229 667 sz. európai szabadalmi leírásokból renin-inhibitorként alkalmazható dipeptid-származékok ismertek. Új peptid-származékokat találtunk, amelyek in vitro és in vivo a renin enzimet hatékonyan gátolják. Az új '.'együletek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1 nincs, vagy jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, A jelentése L-Phe vagy olyan R vagy S konfigurációjú (Ela) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1-4, R5 jelentése fenil- vagy tienilcsoport, B jelentése L-His; R2 jelentése ciklohexilmetil-csoport, és a kapcsolódó szénatom konfigurációja S; R9 jelentése hidroxilcsoport, és a kapcsolódó szénatom konfigurációja S vagy R; R4 jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol p jelentése 0-4 és 0 X jelentése -CF2-, -CH(R8)-, -C-, ahol R8 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport és R7 jelentése fenil- vagy piridilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban fiziológiailag elviselhető, nem-toxikus sók. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület savas csoportokat (pl. karboxi-csoportot) tartalmaz, alkáli- és alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, magnéziummal és kalciummal, valamint fiziológiailag elviselhető szerves aminokkal, pl. trietil-aminnal vagy tri-(2- hidroxi-etil)-aminnal képezhet sókat. Bázikus csoportokat (pl. aminocsoportot vagy guanidinocsoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal (sósav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savakkal (sósav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. ecetsav, citromsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav, p-toluolszulfonsav) képeznek sókat. Előállításuk úgy történik, hogy a vegyületet oldószerben, pl. etanolban oldjuk, és az oldathoz 1 egyenérték savas (bázikus) csoportra számítva 1 egyenérték bázist (savat) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, és az oldószert - pl. rotációs bepárlóban - bepároljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy terminális karboxilcsoportot hordozó fragmenst vagy annak reakcióképes származékát szabad aminocsoporttal rendelkező megfelelő fragmenssel összekapcsoljuk, adott esetben ideiglenesen bevitt védőcsoportokat lehasítunk és a kapott vegyületből kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sót képzünk. Terminális karboxilcsoportot hordozó fragmensek például az (Va), (Vb) és az (Ve) általános képletű vegyületek. Terminális aminocsoporttal rendelkező alkalmas fragmensek például a (Via), (VIb), illetve (Vlc) általános képletű vegyületek. Az amidkötés kialakítására alkalmas módszereket például Houben- Weyl „Methoden der organischen Chemie” c. könyvükben (15/2. kötet, Bodanszky et al.: Peptide syntheses, 2nd ed. Wiley and Sons, New York 1976) közük. Előnyösen az alábbi módszerek valamelyikét választjuk: Az aktívészteres módszer, észterkomponensként N- hidroxi- szukcinimidet alkalmazva; karbodiimides, pl. diciklohexil- karbodiimides vagy propánfoszfonsavanhidrides összekapcsolás, vagy a vegyes anhidrid pivaloilkloriddal végzett módszere. A kiindulási anyagként szükséges optikailag aktív (VII) általános képletű vegyületeket (ahol R2, R4 és R9 jelentése a fenti) optikailag aktív a-aminosavaktól kiindulva állítjuk elő, aminek során a savak aszimmetriacentruma megmarad. Ismert módon a nitrogénatomon védett aminosavaldehidet készítünk, majd ezt - aldol-analóg addíciós reakció keretében - megfelelő heteroarilalkil-elemmel kapcsoljuk össze, és a védőcsoport lehasítása után (VII) általános képletű aminalkoholt kapunk. Alternatív út az, ha a védett aminoaldehidekből az allilaminokon keresztül az epoxidokat készítjük, és ezeket vagy közvetlenül a megfelelő nukleofil arilalkil-származékkal reagáltatjuk, vagy előzetesen trimetilszililkloriddal és nátriumjodiddal, acetonitriles közegben nyitjuk, a sziülétert céziumfluoriddal bontjuk és a jodidot 2,2-dimetoxi-propánnal savas kataüzátor jelenlétében oxazolidinné reagáltatjuk. Az így védett jodid kevésbé reakcióképes nukleofil vegyületekkel is reagáltatható. Az egy -CH2- csoporttal meghosszabbított arilalkilaminoalkoholok előállítása során például Boc-ACHPA-OEt [előállítva: J. Med. Chem. 28, 1979 (1985)] lehet a kiindulási anyag. Először az N- és az O-atomot védjük, utána redukáljuk az észtercsoportot, és a kapott hidroxilcsoportot bromiddá alakítjuk, amely a már említett elektrofil vegyületekhez hasonlóan nukleofil arilalkilvegyületekkel reagáltatható. Nukleofil arilalkilvegyületként például alkalmasak az acetil- iminek és az acetil-hidrazonok. Az arilalkilcsoporttal szubsztituált, láncmeghosszabbított aminoalkoholt a láncmeghosszabbítás jól ismert módszereivel is állíthatjuk. Amennyiben a választott szintézisút az R9 szubsztituenst hordozó szénatom vonatkozásában diasztereomer vegyületekhez vezet, ezeket ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk. A diasztereomerek tisztaságát nagynyomású folyadékkromatográfiásán, az enantiomerek tisztaságát ismert módon Mosher-származékká történő alakítással [H.S. Mosher et al.: J. Org. Chem. 34, 2543 (1969)] vizsgáljuk. A nitrogénatomon védett aminosavaldehid-származékokat B. Castro és munkatársai [Synthesis (1983), 676] módszere segítségével állítjuk elő. Az előnyösen terc-butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonil- csoporttal védett elektrofil vegyülethez a nukleofil aril-alkil- vegyületet bázissal szemben kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
