203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 sav-anhidrid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extaháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel, 10 tömeg%-so citromsav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (3,1 g) 120 g Kiesel-gélen toluol/etanol 199:1 eleggyel eluálva flesh kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,48 g (69%) színtelen olajat kapunk, [ct]F = -26,4° (c-1, metanol). 38. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-n-tridecil)-S-fenil-alanil]--(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-benzilészter 2,1 g (5 mmól) N-(lS-etoxi-karbonil-n-tridecil)-S- fenil-alanin és 1,4 g (5 mmól) (lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzilészter 80 ml abszolút dimetil-formamidban felvett oldatához egymás után 3,5 ml (25 mmól) abszolút trietil-amint és 5,0 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos propán-foszfonsavanhidrid oldatot csepegtetünk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízre öntjük, etil-acetáttal többször extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel, 10 tömeg%-os citromsav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (3,15 g) Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 7:3 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,76 g (85%) olajos terméket kapunk, [<x]8> - -8,0° (c-0,97, etanol). 39. példa 2-[N-(lS-n-Oktil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-benzilészter 9,3 g (21,7 mmól) lb) referenciapélda szerint előállított trifluor-acetát 100 ml abszolút metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten egymás után 6,0 ml (43,3 mmól) abszolút trietil-amint és 9,2 g 4- fenil-2R-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-vajsav-n-oktilészter 20 ml abszolút metilén- kloridban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2,5 órán keresztül keverjük, háromszor vízzel extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (11,4 g) 450 g Kiesel-gélen ciklohexán/etil-acetát 9:1, 8:2 és 7:3 eleggyel eluálva flashkromatográfiásan tisztítjuk. így 6,95 g (54%) olajos terméket kapunk, [ct]t? - -35,1° (c-1, metanol). 40. példa Terc-butil-ammónium-{2-[N-(lS-n-oktil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2- -aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karboxilát} 5,45 g (9,2 mmól) 39. példa szerint előállított benzil-észtert 300 ml etanolban szobahőmérsékleten 1 g palládium/szén)10 tömeg%) katalizátoron 20 percen keresztül hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése és a reakcióelegy bepárlása után 4,1 g (89%) 2-[N-(lS-noktil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil](lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat kapunk. 1,3 g fenti savat etanolban 190 mg terc-butil-aminnal elegyítünk, az oldószert lepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel kristályosítjuk. így 1,27 g (86%) színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 141-143 °C. 41. példa 2-[N-(lS-Karboxi-3-fenil-propil)-S-alanilJ-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-oktilészter 2,65 g (5 mmól) 30. példa szerint előállított etilésztert 18 ml tetrahidrofuránban oldunk, 7,5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7,5 ml 1 n sósavval semlegesítjük, bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (2,05 g) 80 g Kiesel-gélen toluol/etanol 9:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott terméket (1,15 g, 46%) 50 ml petroléterrel eldörzsöljük, lehűtjük, szűrjük és szárítjuk. így 0,83 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 56-61 °C. A megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a 30-41. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 42. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-n-heptil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-oktilészter 43. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(S,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-decil-észter [a]# - -25,8° (c-1, metanol). 44. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-n-tetradecilészter [a]2? - -19,8° (c-1,metanol). 45. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(1 S,3 S,5S)-aza-biciklo [3.3,0]oktán-3 -karbonsav-(2- -oktinil)-észter-hidrogén-maleinát Olvadáspont: 70-72 'C. 46. példa 2-[N-(lS-Izobutil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-n-oktilészter [a]# - -23,7° (c-1, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
