203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 32. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karboniI-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav--(2~oktenil)-észter-hidrogén-maleinát 2.08 g (5 mmól) 2-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat (Ramipril) és 1,00 g (10 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot 25 ml dimetil-formamidban 1,5 órán keresztül 40 ‘C hőmérsékleten keverünk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,3 g (12 mmól) E-l- bróm-2-oktén 20 dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük, 500 ml vízre öntjük, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer és vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (3,4 g) 125 g Kieselgélen ciklohexán/etil-acetát 8:2 és 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tiszítjuk. így 1,93 g (73%) olajos terméket kapunk, amelyet a 31. példában leírt módon hidrogén- maleináttá alakítunk. így 2,0 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 81-84 °C. 33. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]--(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-(3-oktinil)-észter-hidrogén-maleinát 4.9 g (11,8 mmól) 2-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenilpropil)-S- alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[33.0]oktán-3-karbonsavat (Ramipril) és 2,4 g (23,6 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot 90 ml dimetil-formamidban 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverünk, majd 2,41 g (11,8 mmól) 3. referencia példa szerint előállított mezilát 30 ml dimetil-formamidban felvett oldatát adjuk hozzá és további 9 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (5,6 g) 200 g Kiesel-gélen toluol/etanol 99:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 3,45 g (56%) olajos terméket kapunk, amelyből 1,3 g részletet a 31. példában leírt módon hidrogénmaleináttá alakítunk. így 0,8 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 68-70 °C. 34. példa 2-[N-(lS-n-Oktil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(1 S,3S,5S,)-2-aza-biciklo[3.3.0] oktán-3- -karbonsav-etil-észter-hidrogén-maleinát 1,43 g (2,8 mmól) 40. példa szerint előállított karbonsavat 25 ml etanolos sósavban szobahőmérsékleten keverünk. Öt nap után további 25 ml etanolos sósavat adunk hozzá, egy éjszakán keresztül keverjük, bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor és vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (1,16 g) 80 g Kiesel-gélen toluol/etanol 99:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,62 g (42%) olajos terméket kapunk, amelyet a 31. példában leírt módon hidrogén-maleináttá alakítunk. így 0,50 g színtelen kristályt kapunk, olvadáspont 84-86°C. 35. példa 2-[N-(lS-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-(5-nonil)-észter-hidrogén-maleinát 1,97 g (7,5 mmól) trifenil-foszfin és 0,72 g (5 mmól) 5-nonanol 100 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,31 g (7,5 mmól) azo-dikarbonsav-dietil-észter 10 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük, 10 percen keresztül keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten 2,08 g (5 mmól) 2-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S- alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav (Ramipril) 25 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá, egy órán kérészül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, 2 n nátrium-hidroxid oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (5,0 g) 200 g Kiesel-gélen először toluol/etanol 99:1 eleggyel, majd metilén-klorid/etilacetát 9:1 eleggyel eluálva kétszeres flash kromatográfiával tisztítjuk. A kapott terméket (1,74 g, 64%) a 31. példában leírt módon hidrogén-maleináttá alakítjuk. így 1,6 g (49%) terméket kapunk, olvadáspont 103-105 °C. 36. példa 2-[N-(lS-Mentil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3- -karbonsav-benzhidril-észter 2,95 g nikkel-peroxid-hidrát 12 ml éterben felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,59 g (3 mmól) benzolfenon- hidrazon 12 ml éterben felvett oldatát csepegtetjük, egy órán keresztül keverjük, az ibolyaszínű oldatot celiten szűrjük és bepároljuk. A kapott 3 mmól difenil-diazo-metánt 32 ml abszolút acetonban oldjuk és jeges hűtés közben 1,31 g (2,5 mmól) 2-[N(lS-mentil-oxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-alanil]-(lS, 3S,5S)-2- aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav (a 66. példa köztiterméke) 32 ml abszolút acetonban felvett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 38 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a nyersterméket Kiesel-gélen toluol/etanol 99,5:0,5, illetve ciklohexán/etil-acetát 8:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1,63 g (95%) olajos terméket kapunk. [a]# - -57,9° (c-1, metanol). 37. példa 2-[N-(3-Ciklohexil-lS-etoxi-karbonil-propil)-S-alanil]-(lS,3S,5S)-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3--karbonsav-n-oktilészter 1,8 g (6,7 mmól) 2d) referencia példa szerint előállított oktil- észter, 1,92 g (6,7 mmól) N-(3-ciklohexil-lS-etoxi-karbonil- propil)-S-alanin és 4,6 ml abszolút trietilamin 30 ml abszolút dimetil-formamidban felvett oldatát -5 °C hőmérsékletre hűtjük és lassan 6,7 ml 50 tömeg%-os, metilén-kloridos propán-foszfon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
