203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 2-[N-(2S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav--izobutil-észter, 1 - [N-( 1 S-etoxi-karbonil-3 -fenil-propil)-L-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-(3-fenil-propil)-észter, l-[N-(lS-izobutoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter, l-[N-(lS-izobutoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav, 4-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-leucil]-exo-spiro-(biciklo[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin)-5--karbonsav, l-[N-(2S-etoxi-karbonil-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0] oktán-3-karbonsav és l-[N-(lS-karboxi-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav. A találmány tárgya eljárás új dipeptidek, valamint savaddíciós sóik bázisos vagy kvatemer ammóniumsóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó nootróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás a (II) általános képletű vegyületek, valamint savvaddíciós sói, bázisos vagy kvatemer ammóniumsói előállítására, a képletben n értéke 1 vagy 2, R jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, R1 jelentése metilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, co-amino-butil- csoport, benzilcsoport vagy alkoxirészében 1-4 szénatomos 4- alkoxi-benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-18 szénatomos alkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos difenil-alkilcsoport \ agy mentilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom 1-18 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos alkenilcsoport, 6-10 szénatomos alkinilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos difenil-alkil-csoport vagy mentilcsoport, R4 és R5 a kapcsolódó atomokkal együtt 2- azabiciklo[3.3.0]oktángyűrűt, spirobiciklo[2.2.2]oktán- 2,3’- pirrolidingyűrűt, pirrolidingyűrűt vagy 2-azabiciklo [3.3.0]-7-okténgyűrűt képeznek, azzal a megszorítással, hogy R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoporttól, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttól és fenilcsoporttól eltérő, ha R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport. Új vegyület azonban és ezért a megkötés alól kivételt képez és az oltalmi körbe tartozik a 2-[N-(2S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav--izobutil-észter, l-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2--azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-(3-fenil-propil)-észter, l-[N-(lS-izobutoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észter, l-[N-(lS-izobutoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil]-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav, 4-[N-(lS-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-S-leucil]-exo-spiro-(biciklo[2.2.2]oktán-2,3-pirrolidin)-5--karbonsav, l-[N-(2S-etoxi-karbonil-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0] oktán-3-karbonsav és 1- [N-(lS-karboxi-butil)-S-alanil]-2- -azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav. Az R4 és R5 által a kapcsolódó atomokkal együtt képzett gyűrűrendszereket az alábbi képletekkel ábrázoljuk: pirrolidin gyűrű: (0) képlet, 2- azabiciklo[3.3.0] oktángyűrű: (D) képlet, spiro[(biciklo[2.2.2]oktán)-2,3’-pirrolidin]-gyűrű: (H) képlet, 2-azabiciklo[3.3.0]-7-okténgyűrű: (P) képlet. A (II) általános képletű vegyületeknél, amelyek több királis atomot tartalmaznak, az oltalmikör kiterjed valamennyi lehetséges diasztereomerre, így a racemátokra vagy enantiomerekre, vagy a különböző diasztereomerek elegyeire. Az agy véredényrendszerének kapilláris szerkezete különbözik a test egyéb területein található szerkezettől. Az agyban található hajszálereket egyrétegű laphámsejtek veszik körül, amelyek különösen szorosan kapcsolódnak egymáshoz („tight junctions”). Az agyban lévő hajszálerek ezenkívül sokkal kevesebb számban tartalmaznak olyan pórusokat, amelyeken keresztül az egyéb hajszálerekben a kismolekulájú anyagok a környezetben lévő szövetbe vagy onnan az edénybe léphetnek. Emiatt az agyi hajszálerek esetében az lipid oldékonyságnak sokkal nagyobb jelentősége van a vér és a környező szövetek közötti megoszlásban, mint a test egyéb területein. Emiatt előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben az R, R1, R2 és R3 csoportok közül legalább egy lipofil csoportot jelent, például hosszúszénláncú alifás, aliciklusos-alifás, aralifás vagy heteroaralifás csoportot, megfelelő nagyságú aliciklusos csoportot vagy megfelelően szubsztituált aliciklusos, aromás vagy heteroaromás csoportot vagy ilyeneket tartalmazó egyéb csoportokat. Ebből a szempontból különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 9-12 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése a fenti, R2 jelentése 7-18 szénatomos alkilcsoport vagy difenil-butil-csoport, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
