203117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 117 B 2 R2 és R3 R4 és R5 jelentése 7-18 szénatomos alkilcsoport, 7- 10 szénatomos alkenilcsoport vagy difenilbutil-csoport, jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, 5 hogy a) egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben R , R4 és R5 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, R', R2 és n jelentése a fenti, 10 vagy b) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel alkilezünk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R3 és n jelentése a fenti, 15 Y1 jelentése aminocsoport és Y2 jelentése lehasadó csoport, vagy Y1 jelentése lehasadó csoport és Y2 jelentése aminocsoport, vagy 20 c) egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R3 és n jelentése a fenti, Q1 jelentése aminocsoport és hidrogénatom vagy 25 Q2 jelentése oxocsoport vagy Q1 jelentése oxocsoport és Q2 jelentése aminocsoport és hidrogénatom, vagy d) Q1 helyén hidrogénatomot és aminocsoportot tar- 30 talmazó (IX) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben R, R?, R2, R , R4 és R5 jelentése a fenti, bázis jelenlétében, majd az intermedierként keletkező telítetlen vegyületet, így Schiff-bázist redukáljuk ki- 35 vánt esetben, a reakcióban részt nem vevő funkciós csoportjain védett kiindulási anyagok alkalmazása esetén a védőcsoportokat lehasítjuk, kívánt esetben a kapott egy vagy több szabad karboxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet észterezzük, vagy a ka- 40 pott (II) általános képletű vegyület észterét hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá, bázisos vagy kvatemer ammóniumsóvá alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek bázikus vagy savas természetüktől függően savval savaddíciós sóvá 45 vagy bázissal vagy ammóniával bázisos vagy kvaterner ammóniumsóvá alakíthatók. Savként előnyösen alkalmazhatók a fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savak, így a hidrogén-klorid, hidrogén- bromid, kénsav, maleinsav, fumársav, borkősav vagy cit- 50 romsav. Bázisként előnyösen alkalmazhatók az alkálifém- és alkáliföldfém- bázisok és ammónia. A sók előállítását a szokásos módon végezzük, amelynek során a (II) általános képletű vegyületet a savval vagy bázissal keverjük és a sót izoláljuk. 55 A találmány szerinti eljárás megvalósításához például (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A vegyületek reagáltatását elvégezhetjük pédlául a peptid kapcsolási eljárással analóg módon szenes oldószerben, így DMF, 60 CH2CI2, vagy DMA jelenlétében segédanyag, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, difenilfoszforilazid, alkánfoszforsav-anhidrid, dialkil-foszfinsav- anhidrid vagy N,N-szukcinimidil-karbonát jelenlétében oldószerben, így CH3CN jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületek aminocsoportja tetraetildifoszfittal aktiválható. A (VI) általános képletű vegyületek aktív észterré (például 1-hidroxi-benzotriazol segítségével), vegyes anhidriddé (például klór-hangyasav-észter segítségével), aziddá vagy karbodiimid-számazékká alakíthatók és így aktiválhatók [Schröder, Lübke: The Peptides, 1. kötet, 76-136, New York (1965)]. A reakciót előnyösen -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, ha (VII) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Y1 jelentése aminocsoport és Y2 jelentése lehasadó csoport, vagy Y1 jelentése lehasadó csoport és Y2 jelentése aminocsoport. Megfelelő lehasadó csoportok például a klór-, bróm- vagy jódatom, az alkil-szulfonil-oxi- vagy arilszulfonil-oxi-csoport Ezt a típusú alkilezést célszerűen vízben vagy szerves oldószerben, így rövidszénláncú alifás alkoholban, például etanolban, benzil-alkoholban, acetonitrilben, nitrometánban vagy glikoléterben végezzük -20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten bázis, így alkálifém-hidroxid vagy szerves amid jelenlétében. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, ahol vagy Qjelentése aminocsoport és hidrogénatom és Q2 jelentése oxocsoport, vagy Q1 jelentése oxocsoport és Q2 jelentése aminocsoport és hidrogénatom. A kondenzációt célszerűen vízben vagy szerves oldószerben, így rövidszénláncú alifás alkoholban végezzük -20 'C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten redukálószer, így NaBfyCN jelenlétében, amelynek során közvetlenül az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Lehetséges az is, hogy a köztitermékekként keletkező Schiff-bázist vagy enamint adott esetben előzetes izolálás után (II) általános képletű vegyületté redukáljuk, például átmeneti fémkatalizátorral végrehajtott hidrogénezéssel. A (13) általános képletű vegyületek (n-2) előállíthatók még úgy is, ha (IX) általános képletű vegyületet (Q'-H+N^) (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk célszerűen bázis, így nátrium-alkoholát jelenlétében szerves oldószerben, rövidszénlácú alkoholban -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, amelynek során intermedierként keletkező Schiff-bázist a fent leírt módon redukáljuk és a karboxilcsoportot reduktív módon (például komplex hidriddel) metiléncsoporttá alakítjuk. 3
