203116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 203 116 B 12 N-benzil-N-(6-dimetil-amino-hexil)-karbamoil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA N-(l-naftil-metil)-N-(6-dimetil-amino-hexil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA N-(l-ruűtil-metil)-N-(6-dimetil-amino-hexil)-karbamoil-ßAla-AHCP-De-AMPA N-benzil-N-(8-dimetil-amino-oktil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA N-benzil-N-(8-dimetil-amino-oktil)-karbamoil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA N-(l -naftil-metil>N-(8-dimetil-amino-oktil)-karbamoil-Gly-AHCP-Ile-AMPA N-{l-naftil-metil)-N-(8-dimetil-amino-oktil)-karbamoil-ßAla-AHCP-Ile-AMPA BDP-Gly-AHCP-Be-AMPA B DP-ß Alá-AHCP-Ile-AMPA BDP-Gly-Sta-Ile-AMPA BDP-ßAla-Sta-ne-AMPA BDP-Gly-AHPP-Ile-AMPA BDP-ßAla-AHPP-Be-AMPA NDP-Gly-AHCH-Ile-AMPA NDP-ßAla-AHCH-He-AMPA NDP-Gly-Sta-Ile-AMPA NDP-ßAla-Sta-Be-AMPA NDP-Gly-AHPP-Ile-AMPA NDP-ßAla-AHPP-Ile-AMPA. 6. példa A 3. példában leírtak szerint járunk elés NDP-Gly-AHCP-OH és H-IIe- AMPA kondenzációjával NDP-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t állítunk elő. Olvadáspont 152 *C. 7. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el és NDP-Gly-AHCP-Ile-OH-ból és H-Ala-AMPA-ból NDP-Gly- AHCP-Ile-Ala-AMPA-t állítunk elő. 8. példa A 3. példában leírtak szerint járunk el és NDP-ßAla-AHCP-Ile-OH-ból és 4-amino-5-amino-metil-2-metil-pirimidinből NDP-ßAla-AHCP-Ile-AMPA-t állítunk elő. Az RS-forma olvadáspontja 181 *C. A dihidroklorid olvadáspontja 166 ‘C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: BDP-Gly-AHCP-Ile-(N-2-piridil-metil-amid) BDP-ßAla-AHCP-Ile-(N-2-piridil-metil-amid) BDP-Gly-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid) BDP-ßAla-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid) BDP-Gly-AHCP-Ile-(N-m-amino-metil-benzil-amid) BDP-ßAla-AHCP-Ile-(N-m-amino-metil-benzil-amid) BDP-Gly-AHCP-Ile-(N-2-hidroxi-4,6-dimetil-5--piridil-metil-amid) BDP-ßAla-AHCP-Ilc-(N-2-hidroxi4,6-dimetil-5--piridil-metil-amid) NDP-Gly-AHCP-Ile-(N-2-piridil-metil-amid) NDP-ßAla-AHCP-Ile-(N-2-piridil-metil-amid) NDP-Gly-AHCP-Ile-(N-3-piridil-metil-amid) NDP-ßAla-AHCP-De-(N-3-piridil-metil-amid) NDP-Gly-AHCP-Ilc-(N-m-amino-metil-benzil-amid) NDP-ßAla-AHCP-Ile-(N-m-amino-metil-benzil-amid) NDP-Gly-AHCP-Ile-(N-2-hidroxi-4,6-dimetil-5-pi-rídil-metil-amid) NDP-ßAla-AHCP-ne-(N-2-hidroxi-4,6-dimetU-5--piridil-metil-amid) 9. példa a) A 3. példában leírtak szerint járunk el és NDP-Gly-OH-ból,valamint3-oxo-4S-amino-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-ból3-oxo-4S-(NDP-Gly-amino)-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-t állítunk elő. b) 1 g a) lépésben előállított ketoamidot 25 ml metilalkoholban oldunk és 0,1 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumon 20 *C-on 1 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 3R- és 3S-hidroxi-4S-(NDP-Gly-amino)-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-t kapunk. 10. példa 829 mg 3-oxo-4S-(NDP-Gly-amino)-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA és 1,43 g Na2CO^.10H2O 5 ml metanollal és 5 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 70 mg hidroxilamin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 14 (kán keresztól 20 *C-on keveijük. A kiváló oximot leszűrjük, szárítjuk, 10 ml metanolban feloldjuk és 0,5 g Raney-nikkelen 20 *C-on 5 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük, a szűriéiről az oldószert ledesztilláljuk és a kapott elegyet szilikagélen elválasztjuk. 3S-amino-4S-(NDP-Gly-amino)-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-t („NDP-Gly-DACP-Ile-AMPA”) kapunk, ezen kívül kinyerjük a 3R-amino-epimert is. A következőkben a gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be példákkal. A példa: Tabletták előállítása 1 kg NDP-ßAla-AHCP-Ile-AMPA, 4 kg laktóz, 12 kg kukoricakeményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát keverékéből szokásos módon tablettát készítünk. így minden egyes tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz. B. példa Drazsé előállítása Az A példában leírtak szerint tablettákat préselünk, majd azokat szokásos eljárással egy szacharózból, kukoricakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal bevonjuk. Cpélda: Kapszulák előállítása 500 g NDP-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t szokásos módon kemény zselatinkapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmazzon. D példa: Injekció előállítása 100 g 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(NDP-His-amino)-6-ciklohexil-hexánsav-N-butilamid 4 1 kétszer desztillált vízzel készített oldatához 2 n sósavat adunk, amíg a pH 6,5 nem lesz, majd az oldatot steril körülmények között leszűrjük és injekciós ampullákba töltjük. Steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Az egyes injekciós ampullák 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. E példa: Kúpok előállítása 50 g NDP-Gly-AHCP-Ile-AMPA 10 g szójalecitinnel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
