203116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 116 B 6 járásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat az említett általános művek és szabadalmi leírások ismertetnek. Ilyen eljárás például a Merrifield-féle sziláid fázisú eljárás. Az (I) általános képlctű vegyületek felszabadítása reakcióképes származékaiból az alkalmazott védőcsoport szerint történhet például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsawal vagy perklór savval, de más erős szervetlen savval is, például sósavval vagy kénsavval, valamint erős szerves karbonsavakkal, például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavakkal, például benzol- vagy paratoluol-szulfonsavval. Egy további inert oldószer jelenléte lehetséges, de nem mindig szükséges. Inert oldószerként alkalmasak elsősorban a szerves, például karbonsavak, így az ecetsav, az éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán, az amidok, például a dimetil-formamid, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, valamint alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol és a víz is. Az említett oldószerek keverékei is alkalmasak. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben, további oldószer alkalmazása nélkül használjuk, a perklórsavat egy ecetsavból és 70 tömeg%-os perklórsavból álló 9 : 1 arányú keverék fámájában használjuk. A lehasítás reakció hőmérséklete 0-50 "C közötti, előnyösen a reakciót 15-30 °C (szobahőmérséklet) között végezzük. A BOC csoportot előnyösen 40 tömeg%-os diklór-metános difluor-ecetsawal vagy 3-5 n dioxános sósavval hasítjuk le 15-30 ‘C közötti hőmérsékleten, az FMOC-csoportot 15-30 *C közötti hőmérsékleten 5-20 tömeg%-os, dimetil-formamidos dimetilamin, dietilamin vagy piperidin segítségével hasítjuk le. A DNP-csoportot 3—10 tömeg%-os dimetil-formamidos vizes 2- -merkapto-etanollal 15-30 °C közötti hőmérsékleten hasítjuk. A hidrogenolízissel eltávoh'tható védőcsoportokat (például a BOM, CBZ vagy benzilcsoportot) hidrogénnel végzett kezeléssel katalizátor (például nemesfém katalizátor, így palládium, amely célszerűen egy hordozóra, például szénre van felvíve) jelenlétében hasíthatjuk le. Ehhez oldószerként alkalmazhatjuk a fenti oldószereket, előnyösen az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanoll vagy az amidokat, például a dimetil-formamidoL A hidrogenolízist általában 0 *C és 100 °C közötti hőmérsékleten 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 ‘C között 1-10 bar nyomáson végezzük. A CB Z csoport hidrogenolízisét jól el lehet végezni 5-10%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében metanolban 20-30 ’C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képiéin vegyületeket közvetlen oeptidszifitczissel is előállíthatjuk egy (II) általános képletű karbonsavból és egy (III) általános képletű amin komponensből. Karbonsav komponensként megfelelnek például azok a vegyületek, amelyek sz R’-Oí-I, R'-Z-OH, R'-Z-W-OH vagy R‘-5^-W-E-CH képletnek felelfiek meg, aminkomi.'oncnsnek azok, amelyek a H-Z-W-E-NI-I-Y, H-W-E-NIÍ-Y, H-E-NH-Y vagy H-NHI0-Y általános képletnek feleinek meg. Á reakciói célszerűen a pepiidszintézis ismén eljárásai szerint végezzük, amelyek többek között Houben- Weyl: le. 15AI kötet, 1-806. oldal, 1974 irodalmi helyről ismertek. A reakciót előnyösen végezhetjük cgv dehidratálőszer jelenlétében, például karbodiimid, így DCCI vagy dimciiJ-auiino-propil-ciil-karbodiimid jelenlétében. Végezhetjük a reakciót ezenkívül propán-foszforsavanhidrid (Angew. Chem. 92,129,1980), difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében is inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban vagy éterben. például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy nitrilben, például acetonitrilben. A reakció hőmérséklete -10 és 40 ‘C közötti, előnyösen 0 és 30 *C közötti. A (II), illetve (III) általános képletű vegyidet helyett ezek megfelelő rcakcióképes származékai is alkalmazhatók a reakcióhoz. Ilyen származékok például, amelyekben bizonyos reaktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkolva vannak. A (II) általános képletű karbonsav-származékok például aktivált észter formájukban is felhasználhatók, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek. Amennyiben ezek nem ismertek, akkor ezek ismert eljárásokkal, például a fenti peptidszintézishez alkalmazható eljárásokkal, majd a védőcsoportok lehasításával állíthatók elő. Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy védett amino- étvágy hidroxilcsoportot ismert eljárással szolvolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadíthatunk. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy AcMH- vagy egy AOCC-csoportot tartalmaz, a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amely ezek helyett egy NH^ vagy egy HOOC-csoportot tartalmaz. A reakciót célszerűen valamely fent ismertetett eljárással szelektív szolvolízissel végezzük. Egy (I) általános képletű bázist savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sót állíthatjuk elő. Ehhez a reakcióhoz előnyösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag alkalmas sók előállításához vezetnek. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, valamint foszforsavakat, például ortofoszforsavat, sziilfaminsavakat, valamint szerves savakat, előnyösek az alifás, aliciklusos, ara! ifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértákű, karbon-, szulfon- vagy kéntartalmú savak, például a hangyasav, ccelsav, propionsav, pivalinsav, dieíil-ccctsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fuinársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotínsav, izonikotinsav, metánvágy etánszulfonsav, ctándiszuilbnsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, bcnzol-szulfonsav, párától uol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak vagy a lauril-kénsav. A fiziológiailag nem káros savakkal alkotott sókat, például a pikráLókat a (I) általános képletű vegyületek izolálásba és/vagy tisztítására lehet felhasználni. Az (I) általános képlctű új vegyületeket és fiziológiailag alkalmas sóikat gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. Ilyenkor a hatóanyagot egy vagy több hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolhatóvá tesszük. Az így előállított készítményeket az emberi vagy állatgyógyászatban gyógyszerként lehet alkalmazni. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek megfelelnek az enteráiis (például orális vagy rcktális) vagy pa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
