203116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 116 B 8 renterális adagoláshoz, vagy inhaláláshoz alkalmas spray formájú alkalmazáshoz. Feltétel, hogy a hordozóanyag a hatóanyag a hatóanyaggal ne reagáljon. Dyen alkalmas hordozóanyag például a víz, növényi olajrác, a benzilalkohol, polieülénglikol, glicerin, triacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, a zselatin, a szójalecitin, a szénhidrátok, például a laktóz vagy keményítők, magnézium-szteairát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazáshoz megfelelnek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levelek vagy cseppek, előnyösek azok a bevont tabletták és kapszulák, amelyeknek gyomorsav ellenálló bevonatuk, illetve kapszulaburkuk van. Rektális adagolásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhalálással történő alkalmazáshoz olyan spray kiszerelési formát alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyagot oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák egy vivőgáz keverékben, például fluorozott szénhidrogénekben. Célszerűen a hatóanyagot ilyenkor mikronizált formában alkalmazzuk és egy vagy több további fiziológiailag alkalmas oldószert is használunk, például etanolt Az inhalációs oldatok szokásos inhalálókészülékekkel adagolhatók. A találmány szerint előállított vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumot injekciós készítmények előállítására lehet használni. A készítmények sterilizálhatók és/vagy további segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmótikus nyomás szabályozására szolgáló sókat, pufferanyagokat, színező- és/vagy aromaanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például vitamint is tartalmazhatnak. A találmány szerint előállított anyagokat általában más, ismert kereskedelmi fogalomban kapható peptidekhez hasonlóan adagoljuk. Utalunk itt a 163 237, 173 481 és 209 897 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett adagolásra, egy adagolási egység előnyösen 100 mg és 10 g közötti, különösen előnyösen 500 mg és 5 g közötti hatóanyagot tartalmaz. A napi adag előnyösen 2 és 200 mg/kg, különösen 10- 100 mg/kg testtömeg. Az adott beteg esetén alkalmazandó dózis azonban különböző tényezőktől függ. így például az adott vegyület hatékonyságától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolás időközétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, a liatóanyagkombinációiót, az adott betegség súlyosságától függ. Előnyös a parenterális alkalmazás. A reninfiiggő magas vérnyomást cs hiperaldoszleronizmust hatékonyan lehet 1 és 300, előnyösen 5 és 50 mg/kg testtömeg hatóanyag adagolásával kezelni. Diagnosztikai célból a találmány szerint előállított vegyieteket célszerűen 0,1 és 10 mg/kg testtömeg közötti cgységdózisban adagoljuk. A következőkben a találmányt példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket ’C-ban adjuk meg. A példákban a „szokásos feldolgozás” a következőket jelenti: Szükség cselén az clegyltez vizel adunk, a végtermék szerkezetétől függően a pH értéket 2 és 8 közé állítjuk be, exlraháJást végzünk elil-acetáttal vagy diklór-melánnal, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felelt szárítjuk, leszűrjük, az oldószert lcdcszlilláljuk, és szilikagélcn kromatografálva cs/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az „R-forma”, „S-forma”, „RS-forma” az R1 csoportban lévő aszimmetriás szénatomra vonatkozik, különösen a BDP vagy az NDP csoportban. 1. példa 953 mg 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[2-(l-naftil-metil)-3-(N-3-dimetil-amino-propil-karbamoil)-propionil-N-imi-(2,4-dinitrofenil)-L-hisztidil-amino]-6-ciklohexil-hexán-sav-N-butilamid „2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[NDP-(imi-DNP-His)-amino]-6-ciklohexil)-hexánsav-N-butilamid”, amelyet úgy állítunk elő, hogy 2-(l-naftil-metil)-3-(N-3-dimetil-amino-propil-karbamoil)-propionsavat („NDP-OH”, op.: 122—123 *C) 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(imi-DNP-His-amino)-6-ciklohexil-hexánsav-N-butilamiddal reagáltatunk, 2 g 2-merkaptoetanol, 20 ml dimetil-formamid és 20 ml víz elegyéhez keverés közben 20 *C-on vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk a pH = 8 eléréséig és az elegyet 2 órán keresztül 20 'C-on keverjük. A szokásos feldolgozás után 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(NDP-His-amino)-6- -ciklohexil-hexánsav-N-butilamidot kapunk, RS-formában. Op.: 168-169 *C. 2. példa 10 g 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-[NDP-N-(imi-BOM-His)-amino]-ó-ciklohexil-hexánsav-N-buülamidot (amelyet úgy állítunk elő, hogy NDP-OH-t 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(imi-BOM-His-amino>-6-ciklohexil-hexánsav-N-butilamidot reagáltatunk) 100 ml etanolban oldunk, majd 5 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumon 20 *C-on 1 bar nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 2S-izopropil-4S-hidroxi-5S-(NDP-His-amino)-6-ciklohexil-hexánsav-N-butilamidot kapunk. Az RS-forma olvadáspontja 168-169 "C, az R-forma dihidrokloridja olvadáspontja 178 *C (bomlik), az S-forma dihidroklorid olvadáspontja 145 'C (bomlik). A megfelelő imi-BOM-His származékokból analóg eljárással kapjuk a kővetkező vegyületeket: BDP-His-AHCP-Ile-NH2 BDP-His-AHCP-Ile-N-metilamid BDP-His-AHCP-Ile-N-etilamid BDP-His-AHCP-Ile-N-butilamid BDP-His-AHCP-Ile-AMPA BDP-His-AHCP-Ile-ADPA NDP-His-AHCP-Ile-NH2, RS-forma, dihidroklorid op.: 209 *C (bomlik) NDP-His-AHCP-Ile-N-metilamid NDP-His-AHCP-Ile-N-etilamid NDP-His-AHCP-Ile-N-butilamid NDP-His-AHCP-De-AMPA NDP-His-AHCP-Ile-ADPA. A3S-CBZ-amino-4S-NDP-Gly-amino-5-ciklohexil -pentéanoil-Ile-AMPA vegyületból hidrogenolízissel analóg módon állítjuk elő a 3S-amino-4S-NDP-Gly-amino-5-ciklohexil-pentanoil-Ile-AMPA-t („NDP-G ly-D ACP-Ile-AMPA”). A megfelelő CBZ-származékokból analóg állíthatók elő a kővetkező vegyületek: NDP-Gly-DACH-Ile-AMPA NDP-Gly-DAMH-Be-AMPA NDP-Gly-DAPP-Ile-AMPA 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
