203116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 116 B 4 R'-G'-OH (II) karbonsavat, ahol R1 jelentése (a) hiányzik, (b) Z, (c) Z-W, (d) Z-W-E’, (e) Z-W-E általános képletű csoport, és W jelentése -NH-CH(ciklohexil-metil)-CH(OH)-(CHR5)n-CO- általános képletű csoport, Z és E jelentése a fenti, egy (III) általános képletű H-G2 an) aminovegyülettel, ahol G2 jelentése (a) -Z-W-E-NH-Y, (b) -W-E-NH-Y, (c) -E-NH-Y, (d) -E2-NH-Y, (e) -NH-Y általános keletű csoport, Z,E,Y,W jelentése a fenti, E1, R2 együttes jelentése E, és a (II) vagy (III) általános képletű vegyület kívánt esetben védett is lehet - reagáltatunk, és kívánt vagy adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületből az aminocsöpört védőcsoportját szolvolízissel eltávolítjuk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva savaddíciós sójává alakítjuk. A W csoport jelentése különösen előnyösen AHCP, csoport. A W szubsztituens legalább egy aszimmetríás központot tartalmaz. Az R1 szubsztituens további aszimmetrikus központokat tartalmazhat Az (I) általános képletű vegyület ezért különféle - optikailag inaktív vagy optikailag aktív - formákban fordulhat elő. Az (I) általános képlet valamennyi ilyen formát magában foglalja. Amikor W egy AHCP csoportot jelent akkor az AHCP, a 3S,4S-alakot jelöli. Az NH-Y csoport előnyös jelentése -NH-CH2-(4- -amino-2-metil-S-pirimidinil) („AMPA”), és az -NH-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport. A a) általános képletű vegyületeket és az előállításukhoz szükséges kiindulási anyagokat egyébként önmagukban ismert eljárással állítjuk elő. Ilyen eljárásokat az irodalomból például kézikönyvekből (így Houben- Weyl: Methoden der organischen Chemie, Geoig-Thieme-Verlag, Stuttgart, valamint a 36 29 508 számú NSZK-beli szabadalmi leírásból és 249096, 45 665, 77 028,77 029,81783 számú európai szabadalmi leírásokból) ismerünk. A reakciókat az említett reakciókra ismert és megfelelő reakciókörülmények között végezzük. Alkalmazhatók az ismert, bár itt nem említett változatok is. A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy ezeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal tovább alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké. A (I) általános képletű vegyületeket megkapjuk, ha ezeket reakcióképes származékaikból szolvolízissel, előnyösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk. Szolvolízissel, illetve hidrogenolízissel különösen olyan kiindulási anyagok kezelhetők, amelyek a (I) általános képletnek megfelelnek azzal az eltéréssel, hogy egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén a megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, különösen előnyösek azok, amelyek egy olyan hidrogénatom helyén, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódik, egy amino védőcsoportot hordoznak, ilyen vegyületek például azok, amelyek a (I) általános képletnek azzal az eltéréssel felelnek meg, hogy egy His csoport helyén egy N(im)-R’-His-csoportot (ahol R’ jelentése amino védőcsoport, például BŐM vagy DNP csoport) tartalmaznak, vagy az R-Z-NR2- -CHR3-CH(CHR’HCHR3)n-CO-E-Q-Y általános képletű vegyületek. Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil védőcsoportot tartalmaznak, például az R‘-Z-NR2-CHR3-CHOR”-(CHR5)n-CO-E-Q-Y általános képletű vegyületet, ahol R” jelentése hidroxil védőcsoport. A kiindulási anyagok molekuláiban több, azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet. Amennyiben a jelenlévő védőcsoportok egymástól eltérnek, ezek számos esetben szelektív módin hasíthatók le. Az „amino védőcsoport” kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot a kémiai reakciótól megvédjenek (vagyis blokkoljanak), amelyek azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakciót a molekula egy másik helyén elvégeztük. Az ilyen csoportok közül tipikus példaként megemlítjük a szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkanoil-, aril- (például DNP), aralkoxi-metil- (például BŐM) vagy aralkilcsoportokat (például a benzil-, a 4-nitrobenzil- vagy trifenil-metil-csoportot). Mivel az amino védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósorozat) elvégzése után eltávolítjuk, ezeknek fajtája és nagysága nem kritikus, mindazonáltal előnyösek azok, amelyek 1-20, különösen előnyösen 1-8 szénatomot tartalmaznak. Az alkanoilcsöpörtök közül-példaként megemlítjük az acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-, így fenil-acetil-csoportot, az aroilcsoportok közül megemlítjük például a benzoilvagy toluilcsoportot, az aril-oxi-alkanoil-csoportok közül például a POA csoportot, az alkoxi-karbonilcsoportok közül például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, EPOC, BOC, 2-jód-etoxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil-, például CBZ, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, FMOC csoportokat. Amino védőcsoportok közül előnyösek a BOC, DNP és BŐM csoportok, valamint a CBZ, FÖMC, a benzil- és az acetilcsoport. A „hidroxil védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot a kémiai reakciótól megvédjenek, és amelyek ugyanakkor könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik részén végbement. Az ilyen csoportok közül ismeretesek a helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, alkil- vagy acilcsoportok, valamint az alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoportok fajtája és nagysága nem kritikus, mivel ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósorozat után ismét eltávolítjuk. Előnyösek az 1-20, különösen előnyösek az 1-10 szénatomot tartalmazó csoportok. A hidroxil védőcsoportok közül példaként megemlítjük a tercierbutil-, benzil-, p-nitrobenzoil-, p-toluol-szulfonil- és az acetilcsoportot, különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előállításához felhasználandó kiindulási anyagokat az aminosav és peptidszintézisből ismert el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
