203116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 116 B 2 A találmány tárgya eljárás új peptidek előállítására. A találmány vonatkozik a gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra is. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új peptideknek az emberi plazmarenint gátló hatásuk van. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket R'-Z-NH-CHÍciklohexil-metiiy-CHÍOHHCHRV -CQ-E-NH-Y (I) és ezek sóit állítjuk elő, ahol R1 jelentése R^N-CpH^-NH-CO(CHj)»—CH(R)-CO-R8R9N-CrH25-CH(R1 °)-CO- vagy R11-(CH2)m-N(R10)-CO-, általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, p értéke 1-8 közötti egész szám, n’ értéke 1-3 közötti egész szám, R jelentése amino-, hidioxil-, 1-4 szénatomos alkoxi vagy 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-HN-csoport, m áléke 1-8 közötti egész szám, Z jelentése Gly, L-His, Alá,-(CHR5)n jelentése -CH*- vagy -CH2-CH-(l-4 szénatom os)-alkilcsoport, E jelentése vegyértékkötés, vagy Ile, Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil- és aminocsoporttal szubsztituált pirimidilcsoport, R8 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, R9 jelentése 1-4 szénatoinos alkilcsoport, r értéke 1-4 közötti egész szám, R10 jelentése fenil-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport. Hasonló vegyületeket ismertetnek a 24 90 56 számú európai szabadalmi bejelentésben is. A találmány feladata új értékes tulajdonságú vegyületek előállítása, különösen olyanoké, amelyeket gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű vegyiiletek és sóik igen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt az emberi plazmarenin aktivitását gátolják. Ezt a hatást többek közölt a F. Fyhrquist és munkatársai: Clin. Chem. 22, 250-256, 1976 irodalmi helyen ismertetett módszerrel lehet kimutatni. Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek specifikusan a renint gátolják, a többi aszpartilproteináz gátlásához (például a pepszin vagy a katepszin D gátlásához) általában ezekből a vegyietekből lényegesen nagyobb koncentrációra (mintegy 100- 1000-szer akkorára) van szükség. A vegyieteknek a vérnyomásra és/vagy a szívfrekvenciára, valamint a renin-aktivitás gátlására a vérplazmában gyakorolt hatását továbbá gyenge majmókon, például nőnemű majmokon (Macaca fascicularis) is meghatározhatjuk, a vérnyomást és a szívfrekvenciát az M. J. Wood és munkatársai: J. Hypertension 4,251-254 (1985) irodalmi helyen leírt módszerrel lehet mérni. A renin-aktivitás stimulálására az állatokat célszerűen egy saluretikummal előkezeljük. A plazma renin-aktivitás meghatározásához a vérmintákat a Vena femoralis punkciójával nyerhetjük. A vegyietek az emberi és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként használhatók, különösen szív-, keringési- és érrendszeri megbetegedések, mindenekelőtt a magas vérnyomás, szívelégtelenség és a hiperaldoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezenkívül a vegyietek diagnosztikai célokra is alkalmazhatók, a hipertóniás vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél annak megállapítására, hogy mennyiben járni hozzá a reninaktivitás a patológiai állapot fenntartásához. Ilyen diagnosztikai vizsgálatokat például a 77 028 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet elvégezni. A leírásban alkalmazott aminosav-csoport rövidítések az -NR’-R”-CO- képletű, általában -NH-CHR-CO- képletű (ahol R, R’ és R” jelentése minden aminosavnál specifikus) a következő aminosavakból képzett csoportot jelentik: AHCH 4S-amino-3S-hidroxi-6-ciklohexil-hexánsav AHCP 4S-amino-3S-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsav AHPP 4S-amino-3S-hidroxi-5-fenil-pentánsav ßAla ß-alanin DACH 3S,4S-diamino-6-ciklohexil-hexánsav DACP 3S,4S-diamino-5-ciklohexil-pentánsav DAMH 3S,4S-diamino-6-metil-heptánsav DAPP 3S,4S-diamino-5-fenil-pentánsav Gly glicin His hisztidin N(im)-A-His az imidazolgyűrű 1- vagy 3-helyzetében A csoporttal szubsztituált hisztidin Ile izoleucin N-Me-His N-metil-hisztidin N-Me-Phe N-metil-fenil-alanin Phe fenil-alanin Sta sz tatin A következő rövidítéseket alkalmazzuk ezenkívül: ADPA N-2-amino-5,6-dimetil-3-pirazinil-metil-amid AMPA N-4-amino-2-melil-5-pirimidinil-metil-amid BDP 2-benzil-3-(N-3-dimetil-amino-propil-karbamoil)-propionil-csoport BOC terc-butoxi-karbonil-csoport BŐM benzil-oxi-metil-csoport imi-BOM az imidazolgyűrű 1-helyzetében benzil-oxi-metil-csoport CBZ benzil-oxi-karbonil-csoport DCCI diciklohexil-karbodiimid DMF dimetil-formamid DNP 2,4-dinitro-fenil-csoport imi-DNP az imidazolgyűrű 1-helyzetében 2,4-dinitro-fenil-csoport ETOC etoxi-karbonil-csoport FMOC 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csopoit HOBt 1-hidroxi-benzotriazol IPOC izopropoxi-karbonil-csoport NDP 2-(l-naftil-metil)-3-(N-3-dimetil-amino-propil-karbamoil)-propionil-csoport OMe metil-oxi-csoport OEt ctil-oxi-csoport POA fenoxi-acetil-c söpört. Amikor az említett aminosavak több enantiomer formában is előfordulhatnak, akkor előnyösek az L-alakok. A továbbiakban az egyes vegyületek esetén a rövidítések az aminosavak L-alakját jelentik. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű aminosav-származékok és sóik előállítására úgy végezzük, hogy a) egy (I) általános képletű vegyület védett származékát szolvolizáljuk vagy hidrogenizáljuk, vagy b) egy (II) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
