203115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 203 115 B 6 A hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoportokat (például a BOM, CBZ vagy benzilcsoportot) hidrogénnel végzett kezeléssel katalizátor (például nemesfém katalizátor, így palládium, amely célszerűen egy hordozóra, például szénre van felvíve) jelenlétében hasíthatjuk le. Ehhez oldószerként alkalmazhatjuk a fenti oldószereket, előnyösen az alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt vagy az amidokat, például a dimetil-formamidot A hidrogenolízist általában 0 'C és 100 'C közötti hőmérsékleten 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 'C között 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ-csoport hidrogenolízisét jól el lehet végezni 5-10%-os csontszénre vitt palládium katalizátor jelenlétében metanolban 20-30 'C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületeket közvetlen peptidszintézissel is előállíthatjuk egy (II) általános képletű karbonsavból és egy (III) általános képletű amin komponensből. Karbonsav komponensként megfelelnek például azok a vegyületek, amelyek az R‘-OH, R'-Z-OH, R'-Z-AHCP-OH vagy R'-Z^AHCP-E-OH képletnek felelnek meg, aminkomponensnek azok, amelyek a H-Z^AHCP-Ile-NH-Y, H-AHCP-Ile-NH-Y, H-Ile-NH-Y vagy H-NH-Y általános képletnek felelnek meg. A peptidkötcs azonban egy Z vagy E csoporton belül is kialakítható, ekkor egy R'-Z'-OH, általános képletű karbonsavat, egy H-Z2-AHCP-Ile-NH általános képletű amino vegyülcttel reagáltatunk, ahol Z1 + Z2 = Z jelentésű. A reakciót célszerűen a peptidszintézis ismert eljárásai szerint végezzük, amelyek többek között Houben-Weyl: le. 15/11. kötet, 1-806. oldal, 1974 irodalmi helyről ismertek. A reakciót előnyösen végezhetjük egy dehidratálószer jelenlétében, például karbodiimid, így DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid jelenlétében. Végezhetjük a reakciót ezenkívül propán-foszforsavanhidrid [Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinohn jelenlétében is inert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy nitrilben, például acetonitrilben. A reakció hőmérséklete -10 és 40 °C közötti, előnyösen 0 és 30 ‘C közötti. A (II), illetve (III) általános képletű vegyület helyett ezek megfelelő reakcióképes származékai is alkalmazhatók a reakcióhoz. Ilyen származékok például, amelyekben bizonyos reaktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkolva vannak. A (III) általános képletű aminosav-származékok például aktivált észter formájukban is felhasználhatók, amelyeket célszerűen in situ állítunk elő, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid hozzáadásával. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek. Amennyiben ezek nem ismertek, akkor ezek ismert eljárásokkal, például a fenti peptidszintézishez alkalmazható eljárásokkal, majd a védőcsoportok lehasításával állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy tercier amint, amely egyébként az (I) általános képletnek megfelel, egy kvatemerizálószerrel reagáltatunk. Tercier aminként alkalmazhatunk például a) olyan vegyületeket, amelyek megfelelnek az (0 általános képletnek, azzal az eltéréssel, hogy az X helyen egy alkilcsoportot tartalmaznak, ahol egy vagy több CH2 csoport helyettesítve van, megfelelnek továbbá b) az aminok vagy a piridin is. Kvatemcrizálószerként az a) esetben alkil-Hal- általános képletű halogenideket, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, így például metil-jodidot vagy etil-bromidot alkalmazhatunk, vagy alkalmazhatunk aralkil-halogenideket, például benzil-kloridot is. Ab)esetben ezzel szemben Hal-alkil-CO-Z-AHCP-Ile-NH-Y általános képletű halogenideket alkalmazhatunk például brómacetil-Phe-Gly-AHCP-Ile-AMPA-t. A kvatemerizálást előnyösen valamely fent említett inert oldószerben, például acetonitrilbcn végezzük, -10 és +40 °C közötti hőmérsékleten. Egy (I) általános képletű bázist savval reagállatva a megfelelő savaddíciós sót állíthatjuk elő. Ehhez a reakcióhoz előnyösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag alkalmas sók előállításához vezetnek. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidekct, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, valamint foszforsavakat, például ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, valamint szerves savakat, előnyösek az alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű, karbon-, szulfon- vagy kéntartalmú savak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostánykősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánvagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzol-szulfonsav, paratoluol-szulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak vagy a lauril-kénsav. A fiziológiailag nem káros savakkal alkotott sókat, például a pikrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására lehet felhasználni. Lehetséges továbbá egy (I) általános képletű vegyületben egy An- aniont egy másik An -ra cserélni. An anionként a fent említett szervetlen és szerves savak anionjai alkalmasak, előnyösek a kloridok, bromidok, szulfátok, metánszulfonátok, acetátok, cihátok, fumarátok, maleátok és szukcinátok. Az anioncseréhez például az (I) általános képletű kiindulási anyagot gélkromatográfiás eljárásnak vetjük alá, ahol eluálószeiként olyan oldószerkeveréket használunk, amely a kívánt aniont feleslegben tartalmazza. Hordozóként előnyösen alkalmazhatunk térhálósított polidextránt. Ha például acctátot kívánunk előállítani, akkor eluálószerként ecetsav/víz vagy metanol/ecetsav/víz keverékét használjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket és fiziológiailag alkalmas sóikat gyógyszerkészítmények előállítására lehet használni. Ilyenkor a hatóanyagot egy vagy több hordozóanyaggal vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolhatóvá tesszük. Az így előállított készítményeket az emberi vagy állatgyógyászatban gyógyszerként lehet alkalmazni. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek megfelelnek az enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális adagoláshoz, vagy inhaláláshoz alkalmas spray formájú alkalmazáshoz. Feltétel, hogy a hordozóanyag a hatóanyaggal ne reagáljon. Ilyen alkalmas hordozóanyag például a víz, növényi olajok, a benzilalko-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
