203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 203 109 B 14 NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,42 (0,5H, m, NHCH3), 831 (03H, d, NHCH), 8,10 (0,5H, m, NHCHj), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,10 (2H, s), 4,14-3,61 (3H, m), 3,40 (2H, széles s), 3,12-3,03 (6H, m), 2,87-2,63 (1H, m), 2,5 (3H, m), 2,19-1,05 (8H, m), 130 (9H, t), 0,98-0,72 (12H, m). MS: m/e 430 (M+H)*. 3. példa (A) A kiindulási anyag előállítása 036 g, a 2(A) (i) példa szerint előállított (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-inetil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátot 10 ml diklór-metánban oldunk, majd 0,17 g borostyánkősavanhidridet és 0,17 g trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 03 g hidroxi-benzotriazolt és 03 g N.N’-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük A szűrletet 2 x 15 ml telített nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 8 : 1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 033 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoilj-butil] -karbamoil] -penülj-szukcinimido-metü)-foszfinsav-metil-észtert kapunk. Analízis: C^j^O,^ (445,49) képletre számított: C% = 53,92; H% = 8,15; N% = 9,43; talált: C% = 54,16; H% = 8,14; N% = 9,16. (B) Az eljárás 60 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-szukcinimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert 5 ml diklór-metánban oldunk, majd 03 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 20- 20 ml aceton jelenlétében kétszer újra bepárolj uk. A maradékot 5 ml acetonban és 0,25 ml vízben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml 1:2 arányú aceton/diklór-metán elegyben oldjuk. Az oldatot bepároljuk. Fehér hab alakjában 56 mg [(RS)-4-metil-2- -[(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(szukcinimido-metil)-foszfinsavat kapunk. NMR: 6 (d« DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, M, . NHCHj), 830 (03H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCH,), 7,90 (03H, d, NHCH), 4,14-3,63 (3H, m), 2,86-2,62 (5H, m), 2,52 (3H, m), 2,21-1,0 (8H, m), 0,95-0,75 (12H, m). MS: m/e 432 (M+H)\ 4. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,7 g (amino-metilM(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l- - (metil-karbamoil)-buül]-karbamoil]-pentü]-foszfinsav-metil-észter-acetát és 039 g fenil-maleinsavanhidrid reakciójával halványsárga hab alakjában 031 g [(RS)- 4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(2-fenil-maleinimido)-metil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő. Analízis: C^HjsNjOJ5 (516,579) képletre számított: C% = 60,10; H% = 737; N% = 8,09; talált: C% = 59,83; H% = 7,41; N% = 7,91. (B) Az eljárás 0,1 g [(RS)-4-metilr2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(2-fenil-maleinimido)-metil]-foszfinsav-metil^sztert 1 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml 1:' 1 arányú aceton/diklór-metán elegyben felvesszük és az oldatot bepároljuk. Cserszínű hab alakjában 95 mg [(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metíl-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(2-fenil-maleinimido)-metil]-foszfmsavat kapunk. NMR: 8 (do DMSO, 300 MHz): 8,42 (0,5H, m, NHCH,), 8,35 (03H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCHj), 8,05 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, NHCH), 732 (3H, m), 7,40 (1H, s), 4,18-3,70 (3H, m), 2,93-2,64 (1H, m), 231 (3H, m), 231-1,07 (8H, m), 0,99-0,74 (12H, m). MS: m/e 506 (M+H)*. 5. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,4 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilí-foszfinsav-metil-észter-acetát és 0,178 g 3-metoxi-ftálsavanhidrid reakciójával 0,1 g [(3-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő. Analízis: C^NjOjP (523,567) képletre számított: C% = 57,35; H% = 7,32; N% = 8,03; talált: C% = 57,18; H% = 7,34; N% = 7,90. (B) Az eljárás 0,1 g [(3-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- - [(S)-3-metil-1 -(metil-karbamdil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(3-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,40 (0,5H, m, NHCHj), 8,43 (03H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m, NHCHj), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 7,82 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,45 (1H, m), 6,71 (1H, széles S), 4,17-3,77 (3H, m), 3,99 (3H, s), 2,93-2,64 (1H, m), 2,5 (3H, m), 235-1,05 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m). MS: m/e 510 (M+H)+. 6. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,45 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pcntil]-foszforsav-metil-észter-acetát és 0,185 g 4-metoxi-ftálsavanhidrid reakciójával színtelen hab alakjában 0374 g [(4- -metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-{(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metíl-észtert állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
