203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 203 109 B 16 Analízis: C^H^NjOvP (523,567) képletre számított: C% = 57,35; H% = 7,32; N% = 8,03; talált: C% = 57,75; H% = 7,15; N% = 8,09. (B) Az eljárás 0,1 g [(4-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)4-metil-2- -[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] - -pentil-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Színtelen hab alakjában 94 mg [(4-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. NMR: 5 ((U DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m, NHCHj), 834 (03H, d, NHCH), 8,11 (0,5H, m, NHCHj), 7,95 (0,5H, d, NHCH), 7,84 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 6,80 (1H, széles s), 4,15-3,78 (3H, m), 3,94 (3H, s), 2,95-2,65 (1H, m), 2,49 (3H, m), 2,26-1,05 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m). MS: m/e 510 (M+H)* 7. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,285 g (amino-meül)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátés0,15 g 1,8-naftalinsavanhidrid reakciójával sárga hab alakjában 0,195 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-metil-észtert állítunk eló. Analízis: C2gH3gN306P (543,001) képletre számított: C% = 61,87; H% = 7,05; N% = 7,73; talált: C% = 62,14; H% = 7,03; N% = 7,74. (B) Az eljárás 0,16 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszíinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Halványsárga hab alakjában 155 mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsavat kapunk. NMR: 5 (d* DMSO, 300 MHz): 8,53 (2H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCHj), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m, NHCHj), 7,93 (3,5H, m, NHCH és ArH), 4,65-4,00 (3H, m), 2,97-2,64 (1H, m), 2,54-2,41 (3H, m), 2,32-1,08 (8H, m), 0,98-0,75 (12H, m), MS: m/e 530 (M+H)\ 8. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,41 g (amino-metil)-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentilj-foszfinsav-metil-észter-acetát és 0,21 g 3-metoxi-6-metil-ftálsavanhidrid reakciójával fehér hab alakjában 0,245 g [(3-metoxi-6-metil-ftálimido-metil]-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil-pentil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk eló. Analízis: CadW'íjOjP (537,594) képletre számított: C% = 58,09; H% = 7,50; N% = 7,82; talált* C% = 57,73; H% = 7,59; N% = 7,54. (B) Az eljárás 0,1 g [(3-metoxi-6-metil-ftálimido-metil]-[(RS)4- -metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(3-metoxi-6-metil-ftálimido)-metil]-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (dé DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m, NHCHj); 8,33 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, d, NHCH), 7,61 (1H, d), 7,41 (1H, d), 4,18-3,74 (3H, m), 3,94 (3H, s), 2,91-2,65 (1H, m), 2,60-2,45 (6H, m), 237-1,07 (8H, m), 1,01-0,75 (12H, m). MS: m/e 523 (M+H)+. 9. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 0,53 g N-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -30 *C-ra hűtjük, majd 0,23 g N-etil-morfolint és utána 0,27 g klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Az elegyet -30 'C hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 0,6 g, a 2(A) (i) példa szerint előállított (amino-metil)-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert és 0,23 g N-etil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az elegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 20 ml 10%-os kénsavval, 20 ml nátrium-klorid-oldattal és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagólen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátot eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,645 g benzil-[(S)-l-[[[metoxi-[(RS>4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] - -foszfínil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamátot kapunk. Analízis: CjoHjjN^P (610,733) képletre számított: C% = 59,00; H% = 8,42; N% = 9,17; talált: C% = 58,97; H% = 8,32; N% = 8,93. (ii) 0,75 g benzil-[(S)-l-[[[metoxi-[(RS)4-metil-2- [[(S)-3-metil-l-(metil-kaíbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamátotóOml metanolban oldunk, amely 1,4 ml 1 mólos sósavat tartalmaz. Az oldatot 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából 30-30 ml toluollal háromszor bepároljuk. A kapott fehér maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 0 *C-ra hűtjük. Ezután 0,375 g N-benziloxikarbonil-L-prolint, 180 mg N-etil-morfolint és 0,4 g hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá, majd az összes szilárd anyag feloldódása után 0345 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevetjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etil-acetáttal eldörzsöljük és az elegyből a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 15% metanolt tartalmazó etil-acetáttal történő eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,98 g benzil-(S)-2-[f(S)-l-[[[metoxi-[(S)4-metil-2-[[(S)-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
