203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 203 109 B 12 N-bróm-metil-ftálimidet adagolunk be. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5 órán át keveijük és további 20 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatot SO ml 10%-os kén savval és SO ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepótoljuk. 8,6 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen flash-kromatografálunk és 3 :1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluálunk. Színtelen olaj alakjában 4,22 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk. Analízis; C^HjANP (457,46) képletre számított: C% = 63,01; H% = 6,17; N% = 3,06; talált: C% = 63,23; H% = 6,08; N% = 3,17. (iii) 4^ g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzi]-ész tért 200 ml metanolban oldunk és az oldatot 1,9 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 34 órán át hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér hab alakjában 3,0 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metilH-metil-valeriánsavat kapunk. (iv) 3,0 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfínil]-metil]-4-metil-valeríánsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben 1,65 g L-leucin-N-metil-amidot és 2,2 g hidroxi-benzotríazolt adunk hozzá keverés közben. A szilárd anyag teljes mennyiségének feloldódása után 2,02 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal kezeljük és az elegyből a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 2 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A visszamaradó sárga gumiszerű anyagot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal történő eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 3,32 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert kapunk. Analízis: C^H^NjOsP (49344) képletre számított: C% = 58,41; H% = 7,35; N% = 8,51; talált: C% = 58,69; H% = 7,42; N% = 8,49. (B) Az eljárás 123 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metíl-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert 3 ml ecetsav és 3 ml 48%-os ecetsavas hidrogén-bromid elegyében oldunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 10 ml toluol és 5 ml aceton elegyében oldjuk. Az oldatot bepároljuk. A fenti műveletet kétszer megismételjük. A maradékot 5 ml diklór-metán és 3 ml aceton elegyében oldjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban [134 Pa (0,1 Hgmm)] szárítjuk. Csaknem fehér hab alakjában 115 ml [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(Mlimido-metil)-foszfinsavat kapunk. NMR: 6 (d< DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m NHCHj), 842 (04H, d, NHCH), 8,10 (0,5H, m, NHCH3), 7,87 (44H, m, ArH + NHCH), 7,5 (1H, széles s), 4,15-3,7 (3H, m), 2,95-2,65 (1H, m), 2,5 (3H, m), 24-1,05 (8H, m), 0,98-0,72 (12H, m). MS: m/e 480 (M + H)+. 2. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 2,5 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbarnoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert [az 1(A) (iv) példa szerint állítjuk elő] 30 ml 0,33 mólos metanolos hidrazin-hidrát-oldatban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és 0,7 g jégecetet adunk hozzá. Az elegyet egy (kán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kiváló ftálsav-hidrazidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60 : 18 : 2 : 3 arányú kloroform/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,84 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátot kapunk. MS: m/e 364 (M+H)*. (ii) 0,4 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -penül] -foszfmsav-metil-észter-acetátot 15 ml diklór-metánban oldunk, majd 0,12 g maleinsavanhidridet és 0,12 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot 5 ml 10%-os kénsavval mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepótoljuk. 0,31 g színtelen gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 5 ml dimetil-formamidban oldunk. A dimetil-formamidos oldathoz 0,135 g hidroxi-benzotríazolt és 0,15 g Njsf’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A dimetil-formamidot eltávolítjuk, a maradékot 30 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Az elegyből a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen flash-kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 0,155 g (maleinimido)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] -foszfinsav-metil-észtert kapunk. Analízis: CaH^NjOéP (443,48) képletre számított: C% = 54,17; H% = 7,73; N% = 9,48; talált: C% = 53,71; H% = 7,67; N% = 9,16; H20% = 0,8; vízmentes: C% = 54,12; H% = 7,63; N% = 9,22. (B) Az eljárás 60 mg (maleinimido)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-metil-észtert 5 ml diklór-metánban oldunk és 0,5 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20-20 ml aceton hozzáadása után kétszer újrabepároljuk. A maradékot 5 ml acetonban oldjuk és 0,25 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 50 mg trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 2 ór múlva 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Fehér hab alakjában 75 mg (maleinimido-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil-pentil]-foszfmsav-trietilamin-sót kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
