203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 HU 203 109 B 46 nil]-amino]-metil]-f(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbarnoil)-butil] -karbamoil]-pentil] -foszfinsav-etil-észtert a 40(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 0,25 g [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-alanil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2- [ [(S)-3 -metil -1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. Analízis: C^HjoNsOgP (651,74) képletre számított: C% = 57,13; H% = 7,73; N% = 10,75; talált: C% = 57,08; H% = 7,39; N% = 10,26. 43. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 41(A) példában ismertetett eljárással analóg módon [[[(S)-2-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-6- -ftálimidohexánamido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk eló. (B) Az eljárás 0,58 g [[[(S)-2-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-6-ftálimidohexánamido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert a 40(B) példában leírt módon kezelünk. Hab alakjában 0,45 g [[[(S)-2-[l-[(benziloxi)-karboml]-L-prolil]-amino]-6-ftálimidohexánamido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsavat kapunk. Analízis: C42HS9N601oP (838,94) képletre számított: C% = 60,13; H% = 7,09; N% = 10,02; talált: C% = 59,69; H% = 7,15; N% = 9,55. 44. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 2,10 g N®-[(benziloxi)-karbonil]-L-lizint 75 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatban és 75 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 18,0 g di-tercier butil-dikaibonátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot a dioxán eltávolítása céljából bepároljuk, majd vizet adunk hozzá, az oldatot dietil-éterrel extraháljuk és 6 mólos sósavval megsavanyítjuk. A terméket etil-acetátban felvesszük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot-15 *C-ra hűtjük, majd 8,51 ml N-etil-morfolint és 8,61 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá, majd 5 perc múlva 10,0 ml 40%-os vizes metil-amin-oldatot adagolunk be. A reakcióelegyet 0 *C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 100-102 *C hőmérsékleten olvadó fehér szilárd anyag alakjában 20,5 g N6- [(benziloxi)-karbonil]-N2- -(tercier-butoxikarbonil)-L-lizin-metil-amidot kapunk. (ii) 5,7 g (R vagy S)-2-[[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszíinil]-metil]-4-metil-valeríánsavattetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -20 'C-ra hűtjük. Ezután 1,90 ml N-etil-morfolint és 1,97 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá, majd -20 *C hőmérsékleten 20 percen át keverjük, és 2,4 g N-hidioxi-benzotriazolt adagolunk be. Az elegyet -20 ‘C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután N6-[(benziloxi)-karbonil]-L-lizin-metil-amid-hidroklorid [e vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 5,91 g N6-[(benziloxi)-karbonil]-N2- -(tercier-butoxi-karbonil)-L-lizin-metil-amidot dioxánban 4 mólos hidrogén-klóiddal szobahőmérsékleten 30 percen át kezelünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük] dimetil-formamidos oldatát 1,90 ml N-etil-morfolinnal semlegesítjük, és az előzőek szerint elkészített vegyes anhidrid oldathoz adjuk. Az elegyet 0 ‘C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, majd vízzel, 1 mólos sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézim-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 4% metanolt tartalmazó kloroform-metanol eleggyel mossuk. Olaj alakjában 6,8 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfmil]-metil]-4-metil-valerimido]-5-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamátot kapunk. (iii) 6,56 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metU]-4-metil-valerimido]-5- -(metil-karbamoil)-pentil]-karbamátot 120 ml etanol és 1,96 ml hidrazin-hidrát elegyében oldunk, az elegyet 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A hidrazin-hidrát nyomait oly módon lávolítjuk el, hogy etanolt, majd toluolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk és ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, szűrjük és a szűrletet bepátoljuk. A maradékot 5%os citromsav-oldatban felvesszük, dietil-étenel extraháljuk, szűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonátoldat hozzáadásával meglúgosítjuk és a terméket 3 x x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és 20 ml-re bepároljuk. Ezután 2,82 g 1,8-naftalinsavanhidrídet adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyhez 1,17 g N-hidroxi-benzotriazolt és 1,61 N, N’-diciklohexilkarbodiimidet adunk 0 *C hőmérsékleten. Az oldatot két órán át 0 *C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Fehér hab alakjában 4,0 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi)-[(l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeramido]-5-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamátot kapunk. (iv) 1,0 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi)-[(l,8- -naftalindikarboximido)-metil]-foszfmil]-metil]-4-metil-valeramido]-5-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamátot 1,4 ml 1 mólos sósavas etanolban oldunk és 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az etanol végső nyomait 15-15 ml toluollal végzett bepárlással távol ítjuk el. A maradékot diklór-metánban felvesszük és 0 *C-ra hűtjük, 0,18 ml N-etil-morfolinnal semlegesítjük és 0,293 g N-[(benziloxi)-karbonilj-glicint, 0^27 g hidroxi-benzotriazolt és O, 316 g NJ4’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 *C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 4 'C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, szűrjük, a szűrletet 5%-os citromsavval, vízzel, 5%-os nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldatlal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
