203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 HU 203 109 B 48 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 7,5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. Hab alakjában 0,51 g benzil-[[[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi-[(l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metiI-valeramido]-5-(metil-karbamoil)-pcntil]-karbamoil]-melil]-karbamátot kapunk. (B) Az eljárás 0,1 g benzil-[[[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi-[(l,8- -naftalindikarboximido)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeramido j-5-(mctil -karbamoil)-pentil ] -kaibamoil]-metil]-karbamátot 3 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2 x 10 ml toluollal újra bepároljuk. A terméket metanolból dietil-éterrel kicsapjuk, majd vízből liofilizáljuk. Fehér fagyasztva szárított szilárd anyag alakjában 0,11 g [(R vagy S)-2-[[(S)-5-(glicilamino)-l-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamoil]-4-metil-pentil] -[(1,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-hidroferomidot kapunk. Analízis: C^I-UNjOjP.l.ó HBr (731.10) képletre számított: C% = 47,64; H% = 5,73; N% = 9,57; Br% = 17,48; talált: C% = 44,32; H% = 5,64; N% = 9,04; Br% = 16,32; H20% = 6,7; vízmentes: C% = 47,48; H% = 5,24; N% = 9,68; Br% = 17,49. Az A (ii) lépésnek felhasznált (R vagy S)-2-[[(etoxi)-ftálimido-metil)-foszfinil]-metill4-metil-valeriánsavat a következőképpen állítjuk elő; a) 17,6 g (0,27 mól) kristályos foszfinsav és 43,6 g (0,2 mól) benzil-2-izobutil-akrilát400 ml diklór-metánnal képezett elegyét erőteljes keverés közben 0 'C-ra hűtjük, majd 53,4 g (0,53 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 *C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után 56,0 g (0,52 mól) trimetil-szilil-klorid 100 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk erőteljes keverés közben hozzá, miközben a hőmérsékletet 10-12 *C-on tartjuk. A hűtőfürdőt 30 perc múlva eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml vészel és 30 ml 10%-os kénsavat adunk. A szerves fázist elválasztjuk és 200 ml telített nátrium-kloríd-oldattal mossuk. Az egyesített vizes extráktumokat 100 ml diklór-metánnal újraextraháljuk és a szerves fázist 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az előzőek szerint kapott diklór-metános extráktumokhoz adjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 59,2 g [(RS)-2-[(benziloxi)-karbonil]-4-metil-pentil]-foszfinsavat kapunk. (b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 600 ml etil-acetálban oldjuk, az oldathoz 25,0 g S-(-)-a-metil-benzil-amint adunk és 24 órán át kristályosodni hagyjuk. A kristályos sót szűrjük és szárítjuk A fehér szilárd anyagot (34,0 g) 120 mi etanolból és 48 ml etil-acetálból egy éjjelen át átkristályosítjuk A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 21,3 g kristályos sót kapunk, amelyet 120 mi etanol és etil-acetát elegyéből egy éjjelen át átkristályosítunk. Fehér kristályok alakjában 16,8 g [(R vagy S)-2-[(benziloxi)-karbonil]-4-metil-pentil]-foszfinsav S-(-)-<x-metil-benzilamin-sót kapunk. Op.: 137-138 ’C. [a] = -8,9* (c = 5%, etanol). (c) 5,8 g, az előző bekezdés szerint készített sót 100 ml etil-acetátban szuszpendálunk és 100 mi 10%-os kénsavval átlátszó oldat keletkezéséig rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 4,0 g [(R vagy S)-2-[(benziloxi)-kaibonil]-4-metil-pentilj-foszFinsavat kapunk. ía] & = -12,3* (c = 5%, etanol). (d) 4,0 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, amely 0,7 ml etanolt tartalmaz. Ezután 3,1 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,17 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal eldörzsöljük és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 50 ml 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az etil-acetátot eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában 4,5 g benzil-(R vagy S)-2-[(etoxi-foszfinil)-metil]4-metil-valerátot kapunk. [a] g, = -8,5’ (c = 5%, etanol). (e) 4,5 g benzil-(R vagy S)-2-[[(etoxi-foszfinil)-metíl]-4-metil-valerát és 1,8 g diizopropil-etil-amin 30 ml diklór-metánnal képezett elegyét jégfUrdőn keverés közben nitrogén-atmoszférában lehűtjük. Ezután 7 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet 5 percen át keveijük, majd 336g N-(bróm-etil)-ftálimidet adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet további 5 (kán át keveijük, majd 50 ml 10%-os kénsavval és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,6 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 3 : 1 arányú etíl-acetát/n-hexán eleggyel történő eluálással tisztítunk. Színtelen olaj alakjában 4,5 g benzil-(R vagy S)-2- -[[(etoxi-ftálimido-metil)-foszfínil]-metil]-4-metil-valerátot kapunk. (0 4,5 g benzil-(R vagy S>2-[[(etoxi-ítálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valerátot 120 ml etanolban oldunk és 1,6 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5,5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér hab alakjában 3,0 g (R vagy S)-2-[[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metiI-valeriánsavat kapunk. 45. példa (A) A kiindulási anyag előállítása Az 1(A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 035 g 2{R vagy S)-ír(RS)-(etoxi)-[(23-dihidro- 13-dioxo-lH-É>enzide]izokinol-2-ü)-metiÍj-foszfinil]-metil]4-meüi-vderiánsav ás 0,21 g L-leucil-L-alanindimetilamid reakciójával 0,25 g [N-[2(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)[(2,3-dihidro-i,3-dioxo-íH-benz[óei:zokinol-2-il)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metilvalerir-L-lcucilJ-N'-dimetii-L-alaninamjdot állítunk elő, fehér hab alakjában (B) Az eljárás 0,11 g NVN-[2(R vagy S)-'!(RS>-^etexi)i(2,3 dihidro- '3 -dioxo-1 H-benz ide1 'Tokino) -2~il}-meűí j-foszfi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
