203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 203 109 B 26 4,17-3,70 (6H, m), 2,91-2,63 (1H, m), 2,48 (3H, m), 2,26-1,06 (8H, m), 0,95-0,75 (12H, m). MS: m/e 540 (M+H)+. 22. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,528 g (amino-metil)-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát és 0,273 g 2,3-naftalinsavanhidrid reakciójával 0,387 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(2,3-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert állítunk eló, fehér hab alakjában. Analízis: (557,628) képletre számított: C% = 62,47; H% = 7,23; N% = 7,54; talált: C% = 62,53; H% = 7,38; N% = 7,29. (B) Az eljárás 0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metiI-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-(2,3-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(RS)- 4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(2,3-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,59 (2H, m), 8,43 (0,5H, m, NHCHj), 8,36 (0,5H, d, NHCH), 8,30 (2H, m), 8,11 (0,5H, m, NHCH3), 7,97 (0,5H, d, NHCH), 7,81 (2H, m), 4,25-3,89 (3H, m), 2,97- 2,68 (1H, m), 2,50 (3H, m), 2,80-1,09 (8H, m), 1,02-0,75 (12H, m). MS: m/e 530 (M+H)\ 23. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) Az 1(A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,9 g 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinilj-metilM-metií-valeriánsav és 1,0 g (—)-13- -amino-2-azaciklotridekanon reakciójával 2,1 g (RS)-[(RS)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-penlil]-(ftálimido-metil)-foszfmsav-etil-észtert állítunk elő, fehér szilárd anyag formájában. Analízis: C^íW^OsP (575,687) képletre számított: C% =62,59; H% = 8,05; N% = 7,30; talált: C% = 62,73; H% = 8,19; N% = 7,16. (ii) Az előző bekezdés szerint előállított, négy izomerből álló keveréket szilikagélen végzett ismételt flash-kromatografálással és 30% acetont tartalmazó diklór-metánnal történő eluálással szétválasztjuk. A négy izomert az oszlopról való eluálás sorrendjében A-, B-, C- és D-izomemek nevezzük. 3,5 g keverékből 1 g B- és C-izomer-keveréket nyerünk. Analízis: CsoHmjNsOsP (575,687) képletre számított: C% =62,59; H% = 8,05; N% = 7,30; talált: C% = 62,42; H% = 8,02; N% = 7,31. (iii) 0,5 g B- és C-izomer keveréket a 20(A) (ii) példában lent módon kezelünk. Fehér gumi alakjában (amino-metil)-[R vagy S)4-metil-2-[[(R vagy S)-2- -oxo-3-azaciklotridecil)]-karbamoil]-pentil]-foszfinsa v-etil-észter-acetátot kapunk. Ezt az anyagot 0,2 g 1,8- -naftalinsavanhidríddcl a 3(A) példában leírt módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag formájában 0,355 g [(R vagy S)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert kapunk. Analízis: C^H^NjOsP (625,747) képletre számított: C% = 65,26; H%=7,73; N% = 6,72; talált: C% = 65,10; H% = 7,85; N% = 6,50. (B) Az eljárás 0,16 g [(T* vagy S)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3- -azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert 2 ml, 48% hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a szilárd maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 60 *C hőmérsékleten szárítjuk. Fehér, 268- 269 *C hőmérsékleten olvadó por alakjában 0,145 g [(R vagy S)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfínsavat kapunk. 24. példa (A) A kiindulási anyag előállítása 0,155 g (1 millimól) izobutil-maleinsavanhidridet és 0,42 g (1 millimól) (amino-metil)-[(RS)4-metil-2- -[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-metil-észter-acetátot5 ml vízmentes te trahidrofuránban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 0,202 g (2 millimól) trietil-amin jelenlétében 2 órán át keverjük. Ezután 0,27 g (2 millimól) hidroxi-benzotriazolt és 0,205 g (1 millimól) NJ9’-diciklohcxilkarbodiimidct adunk hozzá. A reakcióclegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük és az oldatot egymás után 5% citromsavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot (0,35 g) szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Ha alakjában 165 mg [(2-izobutil-maleinimido)-metil]-[(RS)4-metil-2- -t[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfrnsav-metil-észtert kapunk. Rf = 0,32 (kloroform és metanol 19 :1 arányú elegye); MS: m/e 500 (M+H)*. Analízis: CMHÍ2N306P (499,59) képletre számított: C% = 57,70; H% = 8,48; N% = 8,41; talált: C % = 57,97; H% = 8,27; N% = 8,27; (B) Az eljárás 0,145 g (0,29 millimól) [(2-izobutil-maleinimido)metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karba -moil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-metil-észtcrt 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldat bepárlása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 120 : 15 : 3 : 2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 70 mg [(2-izobutil-maleinimido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. Analízis: C^Hto^OoP (485,56) képletre számított: C% = 56,89; H% = 8,30; N% = 8,65; talált: C% = 56,70; H% = 8,16; N% = 8,32. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
