203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 HU 203 109 B 28 25. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 24(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,161 g (1,41 millimól) glutársavanhidrid és 0,41 g (0,94 millimól) (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoill-pcntil]-foszfin- sav-etil-észter-acetát reakciójával 0,124 g (glutárimido-metil)-[(RS)-4-metil-2-[f(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbarnoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk eló. Rf = 0,68 [kloroform/metanol (9:1)]. Analízis: CsHwfNjOeP (473,44) képletre számított: C% = 55,80; H% = 8,51; N% = 8,87; talált* C% = 56,03; H% = 8,22; N% = 8,59. (B) Az eljárás 0,11 g (0,23 millimól) (glutárimido-metil)-[(RS)-4- -metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 4 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 2 ml bróm-trimetil-szilán jelenlétében egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 5 ml 9 : 1 arányú aceton/víz elegyben oldjuk. Az oldószert eltávolítjuk és ezt a műveletet egyszer megismételjük. Hab alakjában 0,1 g (glutáimidio-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat kapunk. Rf = 036 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60:18:2:3)]. NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 83 (0,5H, m, NHCHj), 8,4 0,5H, d, NH), 8,15 (0,5H, m, NHCHj), 7,9 (0,5H, d, NH), 4,2-3,9 (3H, m), 2,9- 23 (8H, m), 2,4-1,9 (2H, m), 1,7-1,4 (6H, m), 135-1,05 (2H, m), 1-0,7 (12H, m). MS: m/e 446 (M+H)\ 26. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 24(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,17 g (1,09 millimól) 2(S)-izobutil-borostyánkősavanhidrid és 032 g (0,73 millimól) (amino-metil)-[(RS)-4- -metil-2- [ [(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát reakciójával 0,16 g [[(S)-2-izobutil-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő. Rf = [kloroform/metanol (9:1)]. MS: m/e 516 (M+H)*. (B) Az eljárás Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 2 ml diklór-metánban egy éjjelen át 2 ml bróm-trimetil-szilánnal reagál tatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 90 : 21 : 3 : 2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 0,9 g [[(2)-izobutil-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butü]-karbamoil]-pentil]-foszfin savat kapunk. Rf=0,46 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60:18:2:3)]. Analízis: C^NjCM». CHjCOOH (547,65) képletre számított: C% = 54,83; H% = 8,47; N% = 7,67; talált: C% = 54,84; H% = 8,41; N% = 732. A példa (A) bekezdésében felhasznált 2(S)-izobutil-borostyánkősavanhidridet a következőképpen állítjuk elő: (i) 2,5 g (8,1 millimól) l-(4-nitro-benzil)-hidrogén-2(S)-izobutil-szukcinátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 ml 4 mólos nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldatot háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extráktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 1,3 g 2(S)-izobutil-borostyánkősavat kapunk. Rf=0,48 [klorofarmánetanol/ecetsav/víz (120:15:3:2)]. (ii) 0,19 (1,1 millimól) 2(S)-izobutil-borostyánkősavat 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 0 *C-ra hűtjük. 0,225 g (1,1 millimól) N.N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumi alakjában 0,17 g 2(S)-izobutil-borostyánkősavanhidridet kapunk. IR: 1800 cm1-27. példa A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon [[(R)-2-izobutil-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2- - [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-kafbamoil]-pentilj-foszfmsavat állítunk elő. Rf = 0,48 [klorofomVmetanol/ecetsav/víz (60:18:2:3)]. NMR: 8 (d« DMSO, 300 MHz): 8,4 (0,5H, m, NHCHj), 8,25 (0,5H, d, NHCH), 8,15 (03H, m, NHCH3), 7,9 (0,5H, d, NHCH), 4,1 (1H, m), 3,9- 3,6 (2H, m), 3,0-1,9 (9H, m), 1,8-1,1 (9H, m), 1-0,7 (18H, m). MS: m/e 488 (M+H)+. 28. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 3 g (6,4 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 39 ml (12,8 millimól) 0,33 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldatban oldunk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a hidrazin-nyomokat toluolos kezeléssel és elpárologtatóssal eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban felvesszük és szobahőmérsékleten 5 ml jégecet jelenlétében 45 percen át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumi alakjában 2,56 g 2(RS)-[[(RS)-(amino-metil)-(etoxi)-foszfinil]-metil]-4- -metil-valeriánsav-benzil-ész tért kapunk. Rf=0,67 [kkxoform/metanol/ecetsavATz (120:15:3:2)]. (ii) 1,3 g (6,34 millimól) ftalil-glicint 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot sósjégfUrdőn lehűtjük és 0,86 g (5,4 millimól) hidroxi-benzotriazolt és 13 g (6,4 millimól) NN’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott gumit 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 0 *C hőmérsékleten 2,5 g (6,2 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(amino-metil)-(etoxi)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert és 0,75 g (6,5 millimól) N-etil-morfolint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, egymás után 5%-os citromsav-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
