203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 203 109 B 24 A szűrletet bepáioljuk. Csaknem fehér hab alakjában 0,16 g [(3-hidroxi-ftálimido)-mctil]-[(RS)-4-metil-2- -f{(S)-3-metil-(l-metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 11,1 (1H, széles s), 8,43 (0,5H, m, NHCH3), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCH3), 7,92 (0,5H, d, NHCH), 7,62 (1H, m), 7,35-7,21 (2H, m), 4,17-3,75 (2H, m), 2,94-2,66 (1H, m), 2,52 (3H, m), 2,32-1,08 (8H, m), 0,99-0,74 (12H, m). MS: m/e 495 (M+H)+. 18. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,23 g (amino-metil)-[[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-rnetil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-metil-észter-acetát és 0,105 g 3-nitro-ftálsavanhidrid reakciójával halványsárga hab alakjában 0,105 g [4-metiI-2-[[3-metil-l-(metil-karbamoil)-butiI]-karbamoil]-pentil]-[3-nitro-ftálimido)-rnetil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő. Analízis: CltH35N408P (538,538) képletre számított: C% = 53,53; H% = 6,55; N% = 10,40; talált: C% = 53,81; H% = 6,57; N%=9,96. (B) Az eljárás 0,1 g 4-metil-2-[[3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[3-nitro-ftálimido)-metil]-foszfinsav-metil-észtert és 3(B) példában leírt módon kezelünk. Halványsárga hab alakjában 95 mg [(RS)-[4-metil-2-[[(S)-[(3-metil-l-(metil-karhamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(3-nitro-ftálimido)-metil]-foszfinsavat állítunk elő. NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,43-7,93 (5H, m), 4,16-3,80 (3H, m), 2,96-2,62 (1H, m), 2,51 (3H, m), 2,25-1,00 (8H, m), 0,96-0,75 (12H, m). MS: m/e 525 (M+H)\ 19. példa 75 mg [4-metil-2-[[3-metil-l-(metil-karbamoil)-butíl]-karbamoil]-pentil]-[(3-nitro-ftáliinido)-metil]-foszfinsavat 2,5 ml metanolban oldunk, amely 0,01 g 10%os palládium-szén katalizátort tartalmaz. Az elegyet 3 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Sárga hab alakjában 70 mg [(3-amino-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfínsavat kapunk. NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,43 (0,5H, m, NHCHj), 834 (0,5H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCHj), 7;94 (0,5H, d, NHCH), 7,47 (1H, m), 7,02 (2H, m), 4,18-3,75 (3H, m), 2,95-2,64 (1H, m), 2,51 (3H, m), 2,82-1,07 (8H, m), 0,98-0,74 (12H, m). MS: m/e 495 (M+H)\ 20. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) Az 1(A) (i)-(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 10,95 g kristályos foszfinsav, 10,99 g benzil-izobutil-akrilát és 30,31 g ortohangyasav-trietil-észter reakciójával fehér hab alakjában 3,2 g [(RS)-4- -metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő. Analízis: C^Httn-jOsP (507,568) képletre számított: C% = 59,16; H% = 7,55; N% = 8,27; talált: C% = 59,08; H% = 7,59; N% = 8,00. (ii) 33 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-etil-észtert a 2(A) (i) példában leírt módon kezelünk, azzal a változtatással, hogy 0,33 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldatot alkalmazunk. Fehér hab alakjában 2,06 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2- -[[(S-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetátot kapunk. MS: m/e 378 (M+H)+. (iii) A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,52 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát és 0,34 g difenil-maleinsavanhidrid reakciójával 0,581 g [(2,3-difenil-malcinimido)-mctil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő. Analízis: CwH^N^eP (609,704) képletre számított: C% = 65,01; H% = 7,27; N% = 6,89; talált: C% = 65,08; H% = 7,41; N% = 6,83. (B) Az eljárás 0,1 g [(2,3-difenil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert a 4(B) példában lent módon kezelünk. Sárgászöld hab alakjában 95 mg [(23-difenil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- -[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat állítunk elő. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,43 (0,5H, m, NHCH3), 8,33 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m, NHCH3), 7,45 (0,5H, d, NHCH), 7,44 (10H, m), 4,18-3,79 (3H, m), 2,95-2,67 (1H, m), 2,51 (3H, m), 2,28-1,08 (8H, m), 0,97-0,74 (12H, m). MS: m/e 582 (M+H)+. 21. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon, 0,5 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l- - (metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-etil-észter-acetát és 0,27 g 3,6-dimetoxi-ftálsavanhidrid reakciójával halványsárga hab alakjában 0,325 g [(3,6-dimetoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 *(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő. Analízis: C^HuNjOgP (539,567) képletre számított: C% = 57,13; H% = 7,416; N% = 7,40; talált: C% = 57,16; H% = 7,21; N% = 7,11. (B) Az eljárás 0,1 g [(3,6-dimetoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- f [(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtcrt a 3(B) példában lent módon kezelünk. Sárga hab alakjában 95 mg [(3,6- -dimetoxi-ftálimido)-metil]- [(RS)-4-metil-2- [ [(S)-3- -metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,40 (0,5H, m, NHCH3), 8,31 (0,5H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m, NHCHj), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,50 (2H, s), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
