203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 203 109 B 22 (B) Az eljárás 78 mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-buül]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtért az 1(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 73 mg [(RS)4- -metil-2-[[(S)-(3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfmsavat kapunk. NMR: 5 (d* DMSO, 300 MHz): 8,40 (0,5H, m, NHCH3), 8,34 (0,5H, d, NHCH), 8,06 (0,5H, m, NHCH3), 7,89 (4,5H, m, NHCH és ArH), 4,55-4,31 (1H, m), 4,14-4,03 (1H, m), 2,84-2,61 (1H, m), 2,48 (1,5H, d, J = 5Hz), 2,42 (1,5H, d, J = 5Hz), 2,35-1,05 (11H, m), 0,94-0,74 (12H, m). MS: m/e 494 (M+H)\ 14. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 13(A) példában ismertetett eljárással analóg módon, 0,6 g [(+)-l-[l-(benziloxi)-fcrmamido]-eti]|-foszfinsavból fehér hab alakjában 0,15 g [(RS)4-metil-2- -H(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk eló. Analízis: CasHwNjOsP (521,595) képletre számított: C% = 59,87; H% = 7,73; N% = 8,06; talált: C% - .59,80; II% = 7,62; N% = 8,07 (B) Az eljárás 0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert az 1(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(RS)4- -metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftál?mido-etil]-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,37 (0,5H, m, NHCH3), 831 (03H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m, NHCH3), 7,95 (0,5H, d, NHCH), 7,90 (4H, m), 4,5-4,32 (1H, m), 4,18-4,00 (1H, m), 2,85-2,64 (1H, m), 2,51 (1,5H, d, J = 5Hz), 2,35 (1,5H, d, J = 5Hz), 2,34-1,10 (11H, m), 0,96-0,74 (12H, m). MS: m/e 494 (M+H)+. 15. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) Racéml3-amino-2-azaciklotridekanont rezol válással a dibenzoil-tartarát-só képzése, majd etanolos kristályosításon keresztül az optikai izomerekre szétválasztunk. 133 g racém aminból és 23,4 g (-)-dibenzoil-borkősavból háromszori etanolos átkristályosítás után 6,04 g tartarátsót kapunk. [a] d = -115,3 * (c = 1%, metanol). A fenti eljárással analóg módon (+)-dibenzoil-borkősav felhasználásával nyert tartarát só fajlagos forgatóképessége [a] d = +115,0 (c = 1%, metanol). 20,0 g [a] d = -115,3 optikai forgatóképességű tartarátsót 400 ml kloroformban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal átlátszó oldat keletkezéséig rázatjuk. A szerves réteg elválasztása után a vizes oldatot 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7,85 g (-)-13- -amino-2-azaciklotridekanont kapunk. Op.: 128-130*C. [a] o = -63,6 (c = 1%, metanol). (ii) Az 1 (A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,367 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszFinil]-metil]4-metil-valeriánsav és03 g (-)-13- amino- -2-azaciklotridekanon reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 0,21 g [(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2- -oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentU]-(ftálimido-metil)-foszfmsav-metil-észtert állítunk eló. Analízis: C^HuNAf (561,660) képletre számított: C% = 62,02; H% = 7,90; N% = 7,48; talált: C% = 62,31; H% = 7,70; N% = 7,41. (B) Az eljárás 75 mg [(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) (ii) példa szerint kezelünk. Fehér hab alakjában 72 mg [(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azacikk>tridecil]-karbamoil]-pentil]-(ftálimido-meül)-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,28 (0.5H, m, NHCHj), 8,09 (0,5H, m, NH-CH2), 7,97 (0,5H, d, NHCH), 7,91 (4H, m), 7,78 (0,5H, d, NHCH), 435-3,80 (3H, m), 3,47-2,70 (3H, m), 2,15-1,11 (23H, m), 0,954),78 (6H, m). MS- m/e 548 (M+H)+. 16. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,64 g (aminometil-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l- - (metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetát és 0,4 g 3-(benziloxi)-ftálsavanhidrid reakciójával 0,347 g [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] -foszfmsav-metil-észtert állítunk elő, fehér hab alakjában. Analízis: CmHu^OjP (599,665) képletre számított: C% = 62,09; H% = 7,06; N% = 7,01; talált: C% = 62,37; H% = 7,00; N% = 7,13. (B) Az eljárás 0,1 g [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [[3- -(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3- -metil-1 -(metil-karbamoil)] -butilj-karbamoil] -pentil]-foszfinsavat kapunk. NMR: 8 (d* DMSO, 300 MHz): 8,39 (0,5H, m, NHCH3), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m, NHCH3), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 7,81-7,32 (8H. m), 5,40 (2H, s), 4,18-3,76 (3H, m), 2,95-2,65 (1H, m), 2,49 (3H, m), 236-1.06 (8H, m). 1,04),73 Í12H, m). MS: m/e 586 (M+H)*. 17. példa 0,2 g [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)4-me til-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat 50 ml metanolban oldunk, amely 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátort tartalmaz. Az elegyet4 órán át hidrogénezzük, maid szűrjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
