203109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfinsav-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 203 109 B 20 8,03 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,95-7,85 (4H, m), 4,29- 3,82 (6H, m), 2,86-2,68 (1H, m), 2,16-1,98 (1H, m), 1,83-1,37 (6H, m), 1,28 (1H, m), 1,24 (3H, d, J =: 7,5Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,94-0,75 (12H, m). MS: m/e 566 (M+H)*. 12. példa (A) A kiindulási anyag előállítása . (i) 0,65 g, a 11(A) (ii) példa szerint előállított C- és D-izomer keveréket a 2(A) (i) példában lebt módon kezelünk. Színtelen gumi alakjában 0,47 g N-[N-[(R vagy S)-2-[(amino-metil)-metoxi-foszfinil]-metil]-4- -metil-vaíeril]-L-leucil]-L-a]anin-etil-észter-acetátot kötünk. (ii) 0,45 g N-[N-[(R vagy S)-2-[(amino-metil)-metoxi-foáfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észter-acetátot a 9(A) (i) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 0,6 g N-[N-[(R vagy S)-2- -[[[t[N-(benziloxi)-karbonil-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alan in-etil-ész tért kapunk. Analízis: CwHy/b^OjP (696,823) képletre számított: C% = 58,61; H% = 8,25; N% = 8,04; talált C% = 58,62; H% = 8,27; N% = 7,87. (iii) 0,6 g N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(benziloxi)-karbonil-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észtert a 9(A) (ii) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 0,52 g N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszíinil]-metil] -4-metil-valeril] -L-leucil] -L-alanin-etil-észtert kapunk. Analízis: CjjH^NAoP (793,940) képletre számított C% = 59,00; H% = 8,13; N% = 8,82; talált C% = 58,78; H% = 7,92; N% = 8,90. (B) Az eljárás 0,11 g N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(l-[(benziloxi)-kartonU]-L-proUl]-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észtert a 10. példában lent módon kezelünk. Fehér hab alakjában 70 mg N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-hidroxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanint kapunk. Analízis: CjíH^NjOioP (751,859) képletre számított C% = 57,51; H% = 7,78; N% = 9,31; talált C% = 5735; H% = 7,76; N% = 9,04. 13. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 0,6 g [(-)-l-[l-(benziloxi)-formamido]-etil]-foszfinsavat 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, amely 0,126 g etanolt tartalmaz. Ezután 0,54 g NJM’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,03 g dimetilamino-piridint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 20 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,4 g olajat kapunk. Rf = 0,55 (2% metanolt tartalmazó etil-acetát). A kapott olajat 0,136 g 1,1,3,3-tetrametil-guanidinnel és 0,322 g benzil-izobutil-akriláttal összekeverjük és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot egymás után 10 ml 10%-os sósavval, 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,446 g benzil(RS)-2-[[[(R vagy S)-1 - [ 1 -(benziloxi)-formamido] -etil]-etoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valerátot kapunk. Rf = 0,35 (2 : 1 arányú etil-acetát/n-hexán). (ii) 0,446 g benzil-(RS)-2-[[[(R vagy S)-l-[l-(benziloxi)-formamido]-etil] -etoxi-foszfínil]-metil] -4-metilvalerátot 4 ml etanolban oldunk, amely 0,91 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 25 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot 2 x 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósav becsepegtetésével megsavanyítjuk. A vizes oldatot 3 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 15 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,246 g színtelen gumiszerű maradékot kapunk, amelyet 5 ml diklór-metánban oldunk és 0,087 g L-leucin-N-metil-amidot adunk hozzá. Az oldatot 0 'C-ra hűtjük és 0,089 g hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá. A szilárd anyag teljes mennyiségének feloldódása után 0,149 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 25 ml etil-acetáttal kezeljük és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepátoljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítjuk és 3% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 0,16 g benzil-[(R vagy S)-l-[etoxi-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinil]-etil]-karbamátot kapunk. (iii) 0,16 g benzil[(R vagy S)-l-[etoxi-[(RS)-4-metil-2-[ [(S)-3 -metil-1 -(metil-karbamoil)-butilj -karbamoil]-pentil]-foszfinil]-etil]-karbamátot 0^8 ml, 1 mól sósavat tartalmazó etanolban oldunk és 0,015 g 5% palládium-szén katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából 25-25 ml diklórmetán jelenlétében kétszer újra bepároljuk. A terméket 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd 0,057 g trietil-amint és 0,046 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 (kán át keverjük, majd 0,076 g hidroxi-benzotriazolt és 0,064 gN,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepátoljuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal kezeljük, majd a diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 2 x 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,078 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk. Analízis: C^H^OsP (521,595) képletre számított: C% = 59,87; H% = 7,73; N% = 8,06; talált: C% = 59,49; H% = 7,71; N% = 7,86. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
