203108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás levamisol előállítására
7 HU 203 108 B 8 suk és szárítjuk. Tömege: 44,7 g (a hozam közel kvantitatív). A 44,7 g diasztereomer sót 200 ml etilalkoholban szuszpendáljuk, és forrás közben sósavas (20 tömeg%os) etilalkoholt adunk hozzá, míg oldat keletkezik. Lehűtésre kristályosodás indul meg, majd az egy napi állás után kivált (+)-III-hidrokloridot lenuccsoljuk és 2 x 10 ml acetonnal mossuk. Tömege: 9,6 g (49,2%). [a] d - +60* (c = 1, víz). Az alkoholos anyalúgot kb. 50 ml-re bepároljuk; kapargaiásra további kiválás indul meg. Az elegyet 10 'C alatti hómérsékleten tartjuk 10 órán át, majd a (+)-(III)-hidrokloridot lenuccsoljuk és 2 x 10 ml acetonnal mossuk. Tömege: 4,6 g (23,5%); [a] g1 = +60* (c = 1, víz). A (+)-(III)-hidrokloridot 72,7% összhozammal kapjuk. [A diasztereomer só anyalúgjához 30 ml 20 tömeg%os sósavas etilalkoholt adunk, bepároljuk és 100 ml diklór-etánnal eldolgozzuk. Éjjelen át állni hagyjuk, majd a kivált (-)-(III)-hidrokloridot szűrjük és 2 x 10 ml acetonnal mossuk. A tennék tömege: 8,4 g (43,2%). [ct] d = -39’ (c = 1, víz).] 1. referenciapélda 30,0 g (0,166 mól) (+)-(I) enantiomert ([a] “ = +27*, c = 1, CHC13) 85 ml diklór-etánban oldunk, 0,15 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és keverés közben, 40 *C-on, 30 perc alatt 27 ml tionil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet két órán át 45 *C-on keverjük, miközben kristályosodás indul meg. Ezt követően 30 percig jeges vízzel hűtjük az elegyet, majd a kivált (-)-(II)-hidrokloridot lenuccsoljuk, 2 x 10 ml diklór-etánnal mossuk és szárítjuk. Tömege: 18,6 g (44,0%); [a] g> = -30* (c = 1, víz). 2. referenciapélda 18,5 g (0,073 mól) (-)-(II)-hidrogén-kloridot [a] d = -30*, (c = 1, víz) 102 ml vízzel elegyítünk, majd 12 ml 25 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá (pH ~5,5). A kapott elegyet 1,5 órán át forraljuk, majd 20 ‘C-ra hűtjük, és a pH-t 25 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 2,5-3-ra állítjuk be. Ezután az oldatot csontszénnel derítjük, 5,6 g tiokarbamidot adunk hozzá, majd 4 órát forraljuk. Tömény sósavval a pH-t 1-re állítjuk be, és az oldatot további 4 órán át forraljuk, miközben 75 ml vizet desztillálunk le. A maradékot, amely opalizál, lehűtjük, majd két fázisra válik szét. Éjjelen át 20 *C alatti hőmérsékleten állni hagyjuk, és a kivált kristályokat lenuccsoljuk. A kapott (-)-(TII)-hidrogén-klorídot 5 ml telített vizes NaCl-oldattal és 20 ml acetonnal mossuk. A termék tömege: 2,2 g (13,5%). [a] S’ = +17,5* (c = 2, víz). 4. példa 52 g (0,02 mól) (+)-(III)-hidrogén-kloridot ([a] d = +47*, c = 1, víz) 100 ml kloroformban szuszpendálunk, és keverés közben, 20 "C-on 6,0 ml (9,7 g, 0,08 mól) tionil-kloridot adunk hozzá. Ezután az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20 *C-ra hűtjük. A kivált anyagot lenuccsoljuk, 2 x 5 ml kloroformmal mossuk és szárítjuk. A kapott (-)-(TV)hidrogén-klorid tömege: 4,8 g (84,8%). [a] “ = -36* (c = 1, víz). 5. példa 4,1 g (0,015 mól) (-)-(IV)-hidrogén-kloridot ([a] o = -29* c = 1, víz) 157 ml kloroformban szuszpendálunk, és 8,7 g (0,063 mól) kálium-karbonát 37 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A keveréket egy órán át forraljuk, majd 20 *C-ra hűtjük, a két fázist elválasztjuk és a vizes részt 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk, 3 ml 25 tömeg%-os sósavas alkoholt adunk hozzá és bepároljuk. A termék tömege 3,5 g (97,2%); [a] d = -75* (c = 1, víz). A 3,5 g anyagot 16 ml vízben oldjuk, 2,0 g nátriumkloridot adunk hozzá, az oldatot szénnel forrón derítjük, a szűrletet lehűtjük és egy éjjeli állás után a kivált anyagot, amely közelítőleg (±)-(V), szüljük. [Tömege: 0,5 g (14,3%); [a] g1 = -5* (c = 1, víz).] Az anyalúgot 40 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH ~10-ig lúgosítjuk, és a kivált olajat 3 x 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk, 2 ml 25 tömeg%os sósavas alkoholt adunk hozzá, majd bepároljuk. A kapott (-)-V-hidrogén-klorid tömege 22 g (64,7%); op.: 213 ‘C; [a] g* = -116’ (c = 1, víz); enantiomertartalom: 94,6%. 3. referenciapélda 5,0 ml tömény kénsavba 10 *C-on keverés közben 15 perc alatt 5,2 g (0,02 mól) (-)-(III)-hidrogén-kloridot ([a] d = -60", c = 1, víz) adagolunk, majd további egy órán át 15 *C-on keveijük, miközben sósav fejlődik. Ezután 10 g jeget és 30 ml diklór-etánt adunk hozzá, és 40-45 "C között a keverék pH-ját 40%-os nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk, és a vizes részt 5 ml diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-etános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 5 ml 25 s%-os sósavas alkoholt adunk hozzá és bepároljuk. A kapott (±)-(V) tömege: 3,3 g (68,5%). [a] g* = 0* (c= 1, víz). SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Eljárás balraforgató6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol (Levamisol) előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az (I) képletű racém N-(2-hidroxi-etil)-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-amint vizes alkoholban 0,1-1, előnyösen 0,4-0,6 mólekvivalens sósav jelenlétében, 0,1-1, előnyösen 0,4-0,6, még előnyösebben 0,48-0,52 mólekvivalens (VI) képletű dibenzoil-d-borkősavval rezolváljuk, majd a kapott enantiomerek közül a balraforgató enantiomert (vagyis a (—)-(I) képletű vegyülctet) oldószerben tionil-kloriddal reagál tatjuk, az így kapott (+)-(II) képletű (+)-N-(2-klór-etil)-N-(2-klór-2-fenil-etil)-amint részleges hidrolízissel és tiokarbamiddal végzett gyűrűzárással (+)-(III) képletű (+)-3-(2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
