203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 203 106 B 18 (0,03 mól) nátríum-hidríddel 50 ml dimetil-szulfoxidban a hidrogéngáz fejlődés megszűntéig kevertetünk (hozzávetőlegesen 3 óra). Ezután 0,03 mól (V) általános képletű telítetlen ketont és további 0,7 g (0,03 mól) nátrium-hidridet, 50 ml dimetil-szulfoxiddal együtt, adunk az elegyhez. Ezután nitrogéngáz-atmoszférában 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk. Extraháljuk dietil-éterrel, a szerves fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A fenti módon 3,3 g 2-metil-ciklohexanon és 7,5 g 4- {2-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil} -transz-3-butén-2-on reagál tatásával kapott maradékot Chromatron készüléken, 4 mm vastag Kieselgel 60 PF 254 rétegen, petioléter és etil-acetát 8:2 arányú keverékét használva kifejlesztő elegyként, megtisztítjuk. Ezután 0,01 Hgmm-en desztillálva a terméket, 2,3 g (22,3%) 220 *C forráspontú 8-metil-4-{2-[(2-metoxi-etoxi)-metoxij-fenil} -2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahidronaftalin-2-ont kapunk, amelyből 1,38 g-ot (0,004 mól) 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 10 ml tömény sósavat. Az elegyet ezután 4 napon át szobahőmérsékleten kévertetjük, bepároljuk, és a maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 0,82 g (80,4%) színtelen kristályos termék BC-cisz-1,2,3, 4,4a,9a-hexahidro-4-metil-4a,9-propano-xantén-12-on, amelynek olvadáspontja 105 *C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2970,1710,1590 cm1. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDC1 3): 1,1 (s, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,25-2,0 (m, 8H), 2,1-33 (m, 4H), 2,5 (s, széles, 1H), 6,65-73 (m, 4H). Mágneses szénrezonanciaspektrum (CDC13): 19,388, 20,054, 20,236, 20,599, 20,781,22,901,31,746,32,413,33,140,33,624,34,412, 44,529,45,074,46,952,48,285,50,950,80,332,80,514, 115,772,116,620,120,497,120,982,124,919,126,010, 128,070,128,554,129,401,208,157,208,642. 20. példa A19. példában bemutatott általános módszer szerint 3,0 g 5,6-dihidro-2H-pirán-3(4H)-ont 4-(2-hidroxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont reagáltatva és az így kapott terméket Chromatron készüléken elválasztva (petroléter-etil-acetát 6:4), majd izopropanolból átkristályosítva 0,62 g (8%) BC-transz-3,4,4a,9a-tetrahidro-9a,10- -propano-1 H-2,9-dioxa-antracén-12-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 144 "C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2980,1710,1590 cm1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 1,6-23 (m, 4H), 2,35-2,7 (m, 2H), 2,85-3,4 (m, 3H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 1H), 6,6-7,3 (m, 4H). A mágneses szénrezonancia-spektrum adatai (CDC13): 26,566 (t), 36,502 (d), 37,501 (d), 43,467 (t), 46,476 (t) 68,095 (t), 74,153 (t), 76,000 (s), 116,741 (d), 120,891 (d), 125,858 (s), 128,494 (d), 128,585 (d), 151,454 (s), 207,764 (s). 21. példa 3,5 g 5,6-dihidro-2H-tiopirán-3(4H)-ont és 4-(2-hidroxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont a 19. példában megadott általános módszer szerint reagáltatunk. A kapott párlási maradékot, amelynek tömege 2,8 g oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk (Kieselgel 60; petioléter -etil-acetát 8:2), és így négy frakciót kapunk: a) BC-transz-13,4a,9a-tetrahidro-9a,10-propano- - 3H-9-oxa-4-tia-antacén-12-on izopropanolból átkrístályosítva 131 *C-on olvad. Hozam: 1,5 g (19,5%). Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2940, 1710, 1590 cm-1 A mágneses protonrezonancia-színkép adatai (CDC13): 1,65-2,0 (m, 3H), 2,0-2,3 (m, 1,5H), 2,4- 2,6 (m, 1,5H), 2,6-2,9 (m, 2,5H), 3,0-3,7 (m, 2,5H), 3,25 (m, 1H), 6,6-73 (m, 4H). A mágneses szénrezonancia-spektrum adatai (CDC13): 25,930 (t), 29,353 (t), 37,077 (d), 37,665 (t), 43,559 (d), 44,559 (t), 46,528 (t), 78,817 (s), 116,559 (d), 120,800 (d), 124,768 (s), 128,070 (d), 129,675 (d), 151,424 (s), 207,461 (s). b) BC-cisz-1,2,4a,9a-tetrahidro-9a,10-propano-3H-9-oxa-4-tia-antracén-12-on etil-acetátból kristályosítva 168 'C-on olvad, 0,59 g (7,4%). Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2950,1710,1590 cm-1; mágneses protonrezonancia-spektrum (CDClj): 1,5-2,3 (m, 5H), 2,4-2,9 (m, 5H), 3,18 (q, J=3Hz, 1H), 3,62 (d, J=2Hz, 1H), 6,7-7,3 (m, 4H). A mágneses szénrezonancia-színkép adatai (CDC13): 21,569 (t), 28,323 (t), 37,835 (t) 38,471 (d), 42,439 (d) 50,405 (t), 54,191 (t), 73,486 (s), 116,287 (d), 120,800 (d), 121,587 (s), 128,615 (D), 151,090 (s), 205,825 (s). c) BC- transz-3,4,4a,9a-Tetrahidro-9a, 10-propano- - lH-9-oxa-2-tia-antracén-12-on. Termelés 0,66 g (8,5%). Izopropanolból átkrístályosítva az olvadáspontja 155 *C. Az infravörös spektrum jellemző sávjai (KBr): 2960, 1700, 1590 cm1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 2,0-23 (m, 3H), 2,4-2,8 (m, 6H), 3,0 (m, 1H), 3,0 (d, J=18Hz, 1H), 3,68 (d, J=18Hz, 1H), 6,6-73 (m, 4H). Mágneses szénrezonancia-spektrum (CDC13): 28,414 (t), 29,686 (t), 37,683 (d), 38,259 (t), 39,137 (d), 125,768 (s), 128,039 (d), 128,282 (d), 151,757 (s) 207,824 (s). d) BC-cisz-3,4,4a,9a-Tetrahidro-9a, 10-propano-l H-9-oxa-2-tia-antracén-12-on. Etil-acetátból kristályosítva 197 *C-on olvad, 0,06 g (0,8%). Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2960,1710,1590 cm-1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 1,6-2,3 (m, 4H), 2,5-2,9 (m, 7H), 3,0 (m, 1H), 6,75-7,4 (m,4H). Mágneses szénrezonancia-spektrum (CDC13): 27,657 (t), 28,414 (t), 38,925 (t), 39,046 (d), 39,713 (d), 50,678 (t), 53,767 (t), 73,153 (s), 116,741 (d), 121,133 (D), 121,860 (s), 128,585 (d), 129,039 (d), 151,514 (s), 206,310 (s). Ugyanezt a terméket kapjuk, ha BC-transz-3,4,4a,9a-tetrahidro-9a,10-propano-1 H-9-oxa-2-tia-antracén-12-ont tetrahidrofuránban tömény sósavval kezelünk. Hozam: 65%. 22. példa Eljárás a (IV) általános képletű ketonok előállítására enaminokból: Általános módszer: a) 0,02 mól frissen desztillált enamint és 0,02 mól frissen desztillált (V) általános képletű telítetlen ketont 30 ml toluolban, nitrogéngáz-atmoszférában, 24 órán át visszafolyató hűlő alatt forralunk. Ezután 15 ml pufferoldatot (ecetsav-nátrium-acetát-víz 1:1:2) adunk az elegyhez, és folytatjuk a melegítést további 4 órán át, majd elválasztjuk a toluolos fázist, és mossuk híg sósavval, híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel. Szárítás után az oldatot rotációs készüléken bepároljuk. b) 0,004 mól, a fenti eljárás szerint kapott vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzácsepegtetünk 10 ml tömény sósavat, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. 3,0 g (0,02 mól) pirrolidino-l-ciklohexént és 5,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
