203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 203 106 B 16 11. példa Az 5. példa szerint kapott izotnerelegy 1,3 g-ját (0,005 mól) a 6. példában bemutatott általános módszerrel redukáljuk, és az így kapott elegyet Chrom atron készüléken (Harrison Research Model 7924 T) Kieselgel 60 PF 254 2 mm-es rétegén szétválasztjuk. A kromatogram kifejlesztését metilén-diklorid-metanol 95 : 5 oldószereleggyel végezzük. A kapott első frakciót ezután golyós feltéten ledesztilláljuk, és így 0,005 Hgmmen 220 'C-on forró színtelen folyadék formájában BC-transz-1 ,23,4,4a,9a-hexahidro-4-metil-4a,9-(2-aza-butanolj-xantént (9) kapunk, amelynek infravörös színképében a jellemző sávok (NaCl): 2960, 1590 cm'1. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDC13): 1,05 (d, J=6Hz, 3H), 1,1-2,2 (m, 10H), 13 (s, 1H, H-D csere), 2,8 (t, J=7Hz, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 6,65-7,25 (m,4H). 12. példa All. példában leírt Chromatron készüléken végzett elválasztás második frakciójából desztillálás után 0,18 g (14%) BC-transz-l,23,4,4a,9a-hexahidro-4-metil- - 4a,9-(3-aza-butano)-xantént (8) kapunk. Forráspontja 0,005 Hgmm-cn 205 *C. Infravörös színképében a jellemző sávok (NaCl): 2960, 1590 cm'1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 1,05 (d, J=6Hz, 3H), 1 a 5-2,3 (m, 11H), 2,7 (t, J=6Hz, 2H), 6,7-7,25 (m, 4H). 13. példa Eljárás a nitrogénatomon metilezett (I) általános képlett! (R7=CH3) vegyületek előállítására: Általános módszer: 3 ml hangyasavban feloldunk 0,005 mól (I) általános képlett! amint (R7 = hidrogénatom), és hozzácsepegtetünk 6,5 ml 37%-os formaldehidoldatot. Ezután 90 percen át 95 *C-on keverjük az elegyet, majd meglúgosítjuk, dietil-éterrel extraháljuk és az éteres fázist bepároljuk. A maradékot egy golyós feltéttel ellátott desztillálókészüléken vákuumban ledesztilláljuk. A fenti eljárással 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-2,7- -metano-l,5-benzoxazoninból (1) 0,93 g (86%) színtelen folyadékot kapunk. A termát 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,5-dimetiI-2,7-metano-1,5-benzoxazonin (3), amelynek forráspontja 0,01 Hgmm-en 123 ‘C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 2906,1590 cm'1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 1,45 (s, 3H), 1,75-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,6 (m, 2H), 2,8-33 (m, 1H), 2,9 (m. közp., 2H), 6,7-7,3 (m, 4H). 14. példa 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-2-metil-2,7-metano-l,4-benzoxazonint (2) a 13. példában bemutatott általános módszer szerint reagáltatva, színtelen folyadék formájában 1,0 g (92%) 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,4-dimetil-2,7-metano-1,4-benzoxazonint (4) kapunk, amelynek forráspontja 0,01 Hgmm-en 110 "C (golyós feltéttel). Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 2960, 1590 cm'1. A mágneses protonrezonancia-színkép adatai (CDC13): U (s, 3H), 1,8-22 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3^ (m, 5H), 6,7-7,3 (m, 5H). 15. példa A 13. példában leírt általános módszer szerint 2,3,4 4,6,7-hexahidro-2,6-di metil-2,7-mctano-1,5-benzoxazoninból (5) 0,94 g (82%) színtelen folyadékot kapunk. A termék 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,5,6-trimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin (6), amelynek forráspontja 0,01 Hgmm-en 120‘C (golyós feltéttel). Jellemző sávok az infravörös színképben (NaCl): 2990, 2960, 1590 cm1. Mágneses protonrezonancia-színkép (CDC13): 1,28 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,8-22 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,4-3,1 (m, 4H), 6,7-7,35 (m, 4H). 16. példa Általános módszer dibenzoil-borkősawal képzett só előállítására, farmakológiai vizsgálatok céljára: 0,0015 mól (I) általános képletű amint 10 ml száraz dietil-éterben feloldunk, és hozzáadjuk keverés közben 0,00075 mól (+)-0,0’-dibenzoil-L-borkősav 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát A keletkezett csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. Ezen a módon állítottuk elő az 7 és 5 vegyületek dibenzoil-borkősawal képzett sóit. 17. példa Eljárás a (TV) általános képletű ketonok előállítására nyílt láncú karbonilvegyületekből. Általános módszer: 0,03 mól (V) általános képletű telítetlen keton és 0,0033 mól (VI) általános képletű keton 100 ml vízmentes etanollal készített oldatához jeges-vizes hűtés és keverés közben 25 ml vízmentes etanolban 0,063 mól fémnátriumból készített nátrium-etilát-oldatot csepegtetünk. Az elegyet ezután 3-4 napig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd részletekben annyi vizet adunk hozzá, hogy gyengén megzavarosodjék. A fenti módon reagáltatunk 4-(2-hidroxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont és etil[(2-metil-3-oxo)-butirát]oL A kivált terméket metanolból átkristályosítva 2,46 g (38%) 5,6-dihidro-2,5-dimetil-2,6-metano-2H-l-benzoxocén-4(3H)-ont kapunk színtelen tűk formájában, amelynek olvadáspontja 110 *C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 2980,1710,1595 cm'1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 1,07 (d, J=7Hz, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,33 (d, J=3Hz, 2H), 2,5-2,95 (m, 3H), 3,15 (q, J=3Hz, 1H), 6,65-735 (m, 4H). Mágneses szénrezonanc ia-spektrum (CDC13): 12,4 (q), 28,6 (q), 36,5 (t), 39,6 (d), 49,3 (d), 53,3 (t), 77,7 (s), 1163 (d), 119,1 (d), 120,8 (s), 128,4 (d), 130,1 (d), 152,7 (s), 208,8 (s). 18. példa 4-(2-Hidroxi-5-metoxi-fenil)-transz-3-butén-2-ont és etil-[(2-metil-3-oxo)-butirát]-ot reagáltatunk a 17. példában bemutatott általános módszer szerint. A kivált terméket etanolból átkristályosítva 330 g (45%) 5,6-dihidro-2,5-dimetil-8-metoxi-2,6-metano-2H-l-benzoxocén-4(3H)-ont kapunk. A színtelen tűk olvadáspontja 98 *C. Az infravörös spektrum jellemző sávjai (KBr): 2980, 1710, 1600 cm'1. Mágneses protonrezonanciaspektrum (CDC13): 1,1 (d, J=7Hz, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,25 (d, J=3Hz, 2H), 2,55 (s, széles, 2H), 2,7 (m, 1H), 3,05 (q, J=3Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,5 (q, J=2Hz, 1H), 6,7 (s, 2H). 19. példa Eljárás (TV) általános képletű ketonok előállítására ciklusos ketonokból: Általános módszer: 0,03 mól (IX) általános képletű ciklusos ketont 0,7 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
