203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 203 106 B 14 ra állítjuk 2 . 250-250 ml dietil-éterrel kirázzuk, az egyesített éteres kivonatot szárítjuk és bepáioljuk, majd etanolból átkristályosítva, 21%-os hozammal, 187 'C- on olvadó színtelen kristályok formájában 4,5,6,7-tetrahidro-6-(2-hidroxi-fenil)-4-metil-3H-azepin-2(lH)-ont lehet kinyerni. 3. példa 5.6- Dihidro-2,5-dimetil-2,6-metano-2H-1 -benzoxocén-4(3H)-onból az 1. példában leírt általános módszer szerint kapott A-frakciót etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így nyert 6,34 g (60%) színtelen kristályos anyag 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-4(5H)-on, amelynek olvadáspontja 164 *C. Az infravörös színkép jellemzó sávjai (KBr): 3280, 3040,2950,1650,1580 cm-1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 13 (d, J=7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,15 (d, J=7Hz, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 53 (m, 1H, H-D csere), 6,7-7,35 (m, 4H). 4. példa 5.6- Dihidro-2,5-dimetil-8-metoxi-2,6-metano-2H-l-benzoxocén-4(3H)-onból az 1. példában bemutatott általános módszerrel, etil-acetátból átkristályosítva 8,25 g (703%) 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-9-metoxi-2,7- -metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 194 *C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3210,3080,2990,1655 cm"1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13): 1,3 (d, J=7Hz, 3H), 1,4 (s, 3H), 2,15 (d, J=4Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (m, 1H), 5,45 (m, 1H, H-D csere), 6,55 (m, 1H), 6,8 (d, J=2Hz, 2H). 5. példa BC-transz-133,4,4a,9a-Hexahidro-4-metil-4a,9- -propano-xantén-12-ont [előálh'tását lásd: F. Eiden, P. Gmeiner, Arch. Pharm. 319: 431 (1986)] reagáltatunk az 1. példában leüt általános módszerrel, amelytől csak annyiban térünk el, hogy nem 45-50 *C-on, hanem szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük a reakcióelegyet Feldolgozás után a A-frakcióból 6,34 g (52%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely BC-transz-133,4,4a,9a-hexahidro-4-metü-4a,9-(2-aza-butano)-xantén-13-on és BC-transz-1,2,3,4,4a,9a-hexahidro-4- -metil-4a,9-(3-aza-butano)-xantén-12-on keveréke. Ezt a keveréket további tisztítás és szétválasztás nélkül ebben a formában alakítjuk tovább redukált származékká. 6. példa Eljárás farmakológiailag hatásos (I) általános képletű vegyületek - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése metiléncsoport, vagy megfordítva, X jelent metiléncsoportot és Y jelentése iminocsoport, és a fentiekből következően R6 7 jelentése hidrogénatom - előállítására: Általános módszer (redukálás): 1,75 g (0,047 mól) lítium-alumúnium-hidridet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hűtés, valamint keverés közben hozzácsepegtetünk 0,005 mól (I) általános képletű laktámot - a képletben X és Y jelentése a fenti - 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldva. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd utána 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Ezután óvatosan 10 ml vizet csepegtetünk hozzá, a csapadékot kiszűrjük, és a megszűrt oldatot rotációs készüléken bepároljuk. A maradékot golyós desztilláló feltéten ledesztilláljuk. A fenti eljárással 2,3,6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-onból (10) 0,73 g (74%) 2.3.4.5.6.7- hexahidro-2-metil-2,7-metano-13-benzoxazonint (1) kapunk, amely egy színtelen folyadék, és a forráspontja 0,001 Hgmm-en 120 *C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 3020,2960,1590 cm-1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDCI3): 1,5 (s, 3H), 1,73 (s széles, 1H, H-D csere), 1,9 (t, j=5Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,6-3,4 (m, 5H), 6,75-7,35 (m, 4H). Metánszulfonátja 191-194 *C-on olvad. 7. példa A 6. példában leírt áltlános módszer szerint 2,3,6,7- -tetrahidro-2-metil-2,7-metano-1,4-benzoxazonin-5(4H)-onból (11) 0,79 g (773%) színtelen folyadékot kapunk. A termék 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2-metil-2,7- -metano-l,4-benzoxazonin (2), amelynek forráspontja 0,001 Hgmm-en 120 *C (golyós feltéttel). Jellemző sávok az infravörös színképben (NaCl): 3020, 2960, 1590 cm-1. Mágneses protonrezonancia-sz ínkép (CDCI3): 1,4 (s, 3H), 1,67 (s, széles, 1H, H-D csere), 1,8-23 (m, 4H), 2,65-3,3 (m, 3H), 2,95 (s, 2H), 6,7-7,3 (m,4H). 8. példa A10 és 11 izomereket tartalmazó elegy 1,08 g-nyi mennyiségét a 6. példában leírt általános módszer szerint redukáljuk, és a reakcióterméket szilikagél oszlopon (Kieselgel 60) kloroform-metanol 8:2 eleggyel eluálva izomerekre választjuk szét. Ilyen módon 320 mg 2 és 190 mg 1 terméket kapunk tiszta állapotban. 9. példa A 3. példa szerint előállított 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonin-4(5H)-onból a 6. példában közölt általános módszerrel 0,069 g (63,5%) 2.3.4.5.6.7- hexahidro-2,6-dimetil-2,7-metano-l,5-benzoxazonint kapunk, amely egy színtelen folyadék. Forráspontja: 145 "C 0,005 Hgmm-en (golyós feltéttel). Jellemző sávok az infravörös színképben (NaCl): 3020, 2960, 1590 cm1. A mágneses protonrezonancia-színkép adatai (CDC13): 135 (d, J=7Hz, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, széles, 1H, H-D csere), 1,85-2,25 (m, 4H), 2,7- 3,3 (m, 4H), 6,7-735 (m, 4H). Metánszulfonátja 194- 196 *C-on olvad. 10. példa A 6. példában leírt általános módszerrel, amelyen annyit változtatunk, hogy 0,67 g (0,005 mól) alumínium-kloridot is adunk a reakcióelegyhez és 12 órán át forraljuk, 2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dimetil-9-metoxi-2,7- -metano-1,5-benzoxazonin-4(5H)-onból (előállítása a 4. példában) 0,67 g (54,3%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely kémiailag 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,6- -dimetil-9-metoxi-2,7-metano-13-benzoxazonin (7), és olvadáspontja 60 'C. Forráspontja: 160 *C 0,01 Hgmmen (golyós feltéttel). Az infravörös színkép jellemző sávjai (NaCl): 3000,1605 cm1. Mágneses protonrezonancia-spektrum (CDCI3): 13 (d, J=7Hz, 3H), 1,35 (s, széles, 1H, H-D csere), 1,4 (s, 3H), 1,8-23 (m, 4H), 2,65-33 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 6,65 (d, J=2Hz, 1H), 63 (s, 2H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
