203106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3,4,5,6,7-hexahidro-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-, illetve -1,4-benzoxazonin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 203 106 B 12 Amint az a táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek nem befolyásolják az állatok mozgáskoordinációját. 6) A harántcsíkolt izomzat tónuscsökkenése [J. P. Chambon és munkatársai, Arzncimittel-Forsch. Drug. Res., 35 (II) Nr. 10 1572 (1985)]. Dózisszintenként 5 állatot vizsgáltunk, amelyeket mellső lábukkal egy 20 cm hosszú, 3 mm átmérőjű, 30 cm-rel a laboratóriumi asztal felett vízszintesen rögzített fémpálcára helyeztünk. Normális izomtónus esetén az egerek 5 másodpercen belül legalább egyik hátsó lábukkal is felkapaszkodnak a pálcára. 40, 80 és 120 perccel a vizsgálati anyag szubkután beadását követően az állatoknak ezt a képességét ismét megvizsgáltuk, és feljegyeztük azoknak az állatoknak a számát, amelyek nem voltak képesek felkapaszkodni. Az így kapott eredményeket összehasonlítottuk a mozgás koordinációjának vizsgálatánál kapott adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az 1 és J jelű vegyületek izomrelaxáló hatása 50 mg/kg dózisban 20%, 125 mg/kg dózisban pedig 13%-osnak adódott 5 mg/kg dózisban a diazepám izomrelaxáló hatását 93%-nak találtuk. 7) Antidepresszáns hatás [Reszerpin-antagonizmus; G. Zettler, K. Mahlre, F. Daniel, Naunyn-Schmiedeberg’s Arach. Exp. Path. Pharmacol., 238: 468 (1960); ugyanott 236: 422 (1958)]. Dózisszintként 6 állatnak 30 perccel a vizsgálati anyag szubkután beadása után 40 mg/kg tetrabenazin (0,5%-os aszkorbinsavoldatban feloldva) szubkután injekciót adtunk. 30, illetve 60 perc múlva az állatokat egy vízszintesen elhelyezett 90 cm hosszú; 1,5 cm átmérőjű és 0,2 cm-es erős zsinórral áttekercselt rúdra helyeztük és 30 másodpercen át megfigyeltük azokat Amelyik közülük ez alatt az idő alatt mozdulatlan maradt, azt katalepsziásnak tekintettük. Előzőleg megbecsültük az állatoknál fellépő ptózist, illetve annak mértékét Az 1 és 5 jelű vegyületek 50 és 25 mg/kg dózisai nem befolyásolták a tetrabenazinnal kiváltott tüneteket (katalepszia, ptózis). Az újólag elvégzett opiát-rcceptorkötődési vizsgálatok szerint a vegyületek nagyon csekély receptorkötődő tulajdonsággal bírnak, és egyáltalán nem kötődnek a kappa-receptorokhoz. Lehetséges, hogy ezek a vegyületek teljesen más mechanizmus szerint fejtik ki hatásukat. A találmány szerinti eljárással előállított vegytileteket adhatjuk orálisan, vagy az emésztőrendszer megkerülésével parenterálisan, például intravénásán, bőrbe (intrakután), izomba (intramuszkulárisan) vagy bőr alá (szubkután) fecskendezve. Az adagolás elsősorban a beadás módjától és a terápiás céltól függ. Az egyes dózisok nagysága, valamint a kezelések időrendje mindenkor az esettől függő egyéni megítélést igényel. Normális esetben az egyszeri dózisok 10 és 80 mg, előnyösen 20 és 60 mg között vannak. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása kicsi (LD*, >250 mg/kg). Terápiás célra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből általában gyógyszereket készítünk, amelyek az (I) általános képletű vegyületek köréből legalább egyet, adott esetben a szokásos hordozóétvágy segédanyagokkal együtt, tartalmaznak. Parenterális kezeléshez általában olyan készítményeket alkalmaznak, amelyek a hatóanyagot vízben oldva vagy olajos szuszpenzióban tartalmazzák. A hatóanyagot ebben az esetben is vízben vagy valamilyen vivőanyagban - ami általában egy többértékű alifás alkohol, például glicerin, propilénglikol, polietilénglikol - vagy ezek elegyében oldhatjuk fel. Orális kezeléshez a hatóanyagot beadhatjuk például tabletta, pasztilla, kapszula, por, szirup, elixir vagy oldat formájában. Előnyösen alkalmazható orális szer a tabletta vagy a kapszula. Az orális alkalmazásra szánt szerek tartalmazhatják a szokásos segédanyagokat, például kötőanyagként szirupot, mézet, zselatint, szorbitot, tragantot vagy poli(vinilpirrolidon)-t, töltőanyagként laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint, síkosítóanyagként magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt vagy szüícium-oxidot, a tabletta szétesését elősegítő szerként keményítőt és nedvesítőszeiként nátrium-laurinszulfonátot. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. A példákban szereplő magmágneses rezonanciaspektrum adatok 8-értékben (ppm) vannak megadva. 1. példa Eljárás az (I) általános képletű termékek - ahol X jelentése iminocsoport és Y jelentése kaibonilcsoport, vagy megfordítva, X jelent karbonilcsoportot és Yjelentése iminocsoport - előállítására (Schmidt-reakció): 0,045 mól 2H-5,6-dihidro-2-metil-2,6-metano-l-benzoxocén-4(3H)-ont és 0,062 mól nátrium-azidot 33 ml ecetsavban feloldunk, és hozzácsepegtetünk 6,6 ml tömény kénsavat. A habzás megszűntével további 10 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és 20 percen át szobahőmérsékleten, majd 3-4 órán át 45-50 *C-on keverjük. Ezután óvatosan 350 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldathoz adjuk az elegyet, 3-ízben 250-250 ml dietil-éterrel alaposan extraháljuk és a szerves fázist 250 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után rotációs bepárlón bepárolva az oldatot, kapunk 5,08 g A-frakciót, amely a magmágneses protonrezonanc iá-spektrum adatai alapján 2,3,6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-l,5- -benzoxazonin-4(5H)-on (10) és 23,6,7-tetrahidn>-2- -metil-2,7-metano-1,4-benzoxazonin-5(4H)-on (11) 6 : 5 arányú elegye. A két termék összesített hozama 52%. A terméket etil-acetátból háromszor átkristályosítva a 11 jelű vegyületet tiszta színtelen kristályrác alakjában kapjuk, amelynek olvadáspontja 165 ‘C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3200,3080,2980, 1650, 1580 cm-1. Magmágneses protonrezonanciaspektruma (CDC13): l,4(s,3H),2,l (d, J=3Hz, 2H),2,85 (d, J=5Hz, 2H), 3,1-3,4 (m, 3H), 6,05 (m, 1H, H-D csere), 6,7-7,3 (m, 4H). 2. példa Az 1. példa szerint az etil-acetátos átkristályosítás során kapott anyalúgot bepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. A kapott színtelen kristályos termék 2,3,6,7-tetrahidro-2-metil-2,7-metano-1,5-benzoxazonin-4(5H)-on, amelynek olvadáspontja 146 ’C. Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3200, 3080, 2980,1650, 1580 cm-1, A magmágneses protonrezonancia-spektrum (CDC13) adatai: 13 (s, 3H),2,1 (d, J=3Hz, 2H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 6,0 (m, 1H, H-D csere), 6,7-7,35 (m, 4H). Az 1. példában kapott egyesített vizes frakciót 7 pH-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 t 7
