203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 203 105 B 22 5.51 (2H, széles s), 6,30 (1H, széles s), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz). 17. hivatkozási példa 4-[3-(2,4-Diamino-711-pirrolo[2J-d]pirimidin-5-il)-propil]-( terc-butil)-benzoát előállítása 6 ml tetrahidrofuránban oldott, 575 mg, a 16. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyülethez 0 “C hőmérsékleten hozzáadtunk 7,5 ml tetrahidrofuránban oldva 7,5 mmól borán-tetrahidrofurán- - komplexet, és 4,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 6 ml, 1: 1 térfogatarányú ecetsav-metanol-elegyet adtunk, majd szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 30 g szilikagél, eluálószer: (100:6) - (100:7) - (100 : 8) - (100: 1) -(8:1) térfogatarányú diklórmetán-etanol-elegy). így 263 mg cím szerinti vegyülctet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3335, 3180, 2975, 2935, 1710, 1607, 1287, 1163, 1110 cm'1. 'H-NMR (Me2SO-d6)8: 1,54 (9H, s), 1,77-1,90 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 8 Hz), 2,72 (2H, t, J = 8 Hz), 5.54 (2H, széles s), 6,11 (2H, széles s), 6,45 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 10.51 (1H, s). 18. hivatkozási példa 4-[3-(2,4-Diamino-6-oxo-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propil ]-(terc-butil)-benzoát előállítása 10 ml terc-butil-alkoholban oldott, 2,35 g kálium-tcrc-butoxid és 1,07 guanidin-hidroklorid elegyéhez argon atmoszférában hozzáadtunk 30 ml terc-butil-alkoholban oldva 3,33 g, a 12. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet, és visszafolyatás mellett melegítettük 20 órán át A reakcióelegyhez ezután további 434 mg kálium-terc-butoxidot és 370 mg guanidin-hidrokloridot adtunk, és visszafolyatás mellett melegítettük 8 órán át A reakcióelegyet lehűtöttük, és a pH = 9 érték beállítására körülbelül 10 ml, IN vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adtunk hozzá. Ezután az elegyct tetrahidrofurán és kloroform elegyével extraháltuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer először 15:1 térfogatarányú diklórmetán-etanol-elegy, majd 15 : 1 térfogatarányú, elválasztó tölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklórmetán-etanol-elegy). így 1,90 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3430, 3360, 1710, 1627, 1583, 1432 cm1. 'H-NMR (CDCl3/Me2SO-d6)8: 1,15-1,73 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1,73-2,10 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7 Hz), 3,35 (1H, t, J = 6 Hz), 5,40 (2H, széles s), 5.51 (2H, széles s), 6,30 (1H, széles s), 7,12 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz). 19. hivatkozási példa 4-[3-(2,4-Diamino-5,6-dihidropirrolo[2,3-dj -pirimidin-5-il)-propil]-( terc-butil)-benzoát előállítása 430 mg, a 18. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, és ehhez hozzáadtunk 10 ml tctahidrofuránban oldva 16,8 mmól borán-tetrahidrofurán-komplexet, és az elegye! visszafolyatás mellett melegítettük 4 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtöttük, majd jeges vízbe öntöttük, pH = 2 érték mellett (amelyet 1,0 N sósavoldattal állítottunk be) 3 percig, majd pH = 10,5 érték mellett (amelyet 2N vizes kálium-hidroxid-oldattal állítottuk be) 5 percig kevertük. A reakcióelegyet tetrahidrofurán és kloroform elegyével extraháltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer (30 : 1) - (15 : 1) térfogatarányú diklórmetán-etanol-elegy, majd 20 : 1 térfogatarányú, elválasztótölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kirázott diklórmetán-etanol-elegy). így 114 mg, cím szerinti vegyülctet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3375, 3325, 3190, 2970, 2930, 1712, 1603 cm“1. ‘H-NMR (CDCIVMeaSO-cQS: 1,45-2,15 (4H, m), 1,57 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00-3,28 (2H, m), 3,44-3,70 (1H, m), 4,85 (2H, széles s), 4,90 (2H, széles s), 5,30 (1H, széles s), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz). 20. hivatkozási példa 4-[3-(2,4-Diamino-6-hidroxi-71í-pirrolo[2J-dJ-pirimidin-5-il)-l -metil-propil]-(terc-butil)-benzoát előállítása 3,18 g, a 15. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 16. hivatkozási példában alkalmazott reakciónak vetettünk alá, és így 2,61 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. A tennék elemzési eredményei: IR (KBr): 3360, 3235, 2975, 2700, 1715, 1625, 1584, 1438, 1290, 1163, 1118, 848 cm1. ‘H-NMR (Mesoi-dí) 6: 1,14 (3H, d, J = 7 Hz), 1,20- 1,50 (2H, m), 1,54 (9H, s), 1,55-1,80 (1H, m), 1,80-2,05 (1H, m), 2,60-2,78 (1H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 5,86 (2H, széles s), 5,96 (2H, széles s), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 10,42 (1H, s). 21. hivatkozási példa 4-[3-(2,4-Diamino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]-piri midin-5-il)-l-melil-propill-(terc-butil)-benzoát (A) és 4-[3-(2,4-diamino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-l-metil-propil]-(terc-butil)-benzoát (B) előállítása 2,00 g, a 20. hivatkozási példában ismertetett előállítási eljárással előállított vegyületet 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és ehhez 40,3 ml telrahidrofuránban oldva hozzáadtunk 40,3 mmól borán-tetrahidrofurán-komplexet. Az elegyet 10 percig kevertük, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, és további 5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 40 ml, 1 : 1 térforgatarányú ecetsav-metanol-elegyet adtunk, és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: először (20:1) - (25 :1) térfogatarányú diklórmetán-etanol-elcgy, majd diklór-metán és 6 térfogatié ammóniatartalmú etanol elegye). így 579 mg, cím szerinti (A) vegyületet és 1,214 g, cím szerinti (B) vegyületet kapunk. A termékek elemzési eredményei: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
