203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 203 105 B 24 (A) IR (KBr): 3350, 3200, 2980, 1940 m, 1714, 1650, 1608, 1290, 1163, 1115, 848 cm1. ’H-NMR (CDC13)5: 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 1,94 (2H, dt, J = 8 Hz, 8 Hz), 2,40-2,60 (2H, m), 2,85 (1H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 4,50-5,50 (4H, széles), 6,46 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 9,20 (1H, széles s). (B) IR (KBr): 3340, 3195, 2980, 2935, 1715, 1607, 1430, 1295, 1163, 1115, 847 cm1. 'H-NMR (Me2SO-d6)8: 1,18 (2,25 H, d, J = 7 Hz), 1,19 (0,75H, d, J = 7 Hz), 1,23-1,42 (2H, m), 1,45-1,65 (2H, m), 1,54 (9H, s), 2,64-2,70 (1H, m), 2,90-3,08 (2H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 5,43 (4H, s), 5,59 (0,25H, s), 6,00 (0,75H, s), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz). 1. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-7ll-pirrolo[2^-d]pirimidin-5- -il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 381 mg, a 17. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyülethez hozzáadtunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 3 órán át. A trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A 70 *C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárított maradékhoz 748 mg dietil-L-glutamát-hidrokloridot adtunk 4 ml dimetil-formaidhan oldva. Ehhez az elegyhez 0 "C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk 4 ml dimetil-formamidban oldva 858 mg difenilfoszforoil- -azidot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 4 ml dimetil- -foimamidban oldva 631 g trietil-aminL Ezt követően az elegyet 0 *C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 63 órán át kevertük, és a kapott csapadékot leszűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 20 g szilikagél, eluálószer: először elválasztó tölcsérben koncentrált vizes ammónium-hidroxiddal kirázott diklór-etán, majd (40:1) —> (30: 1) térfogatarányú, elválasztó tölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxiddal kirázott diklór-metán és etanol elegye). így 260 mg, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3330, 3160, 1735, 1632, 1575, 1540, 1500, 1200 cm1. 'H-NMR (MejSO-d^: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz), 4,35-4,50 (1H, m), 5,34 (2H, s), 5,91 (2H, s), 6,42 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8 Hz), 10,51 (1H, s). 0 2. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-7H-pirrolo[2J-d]pirimidin-5- -il)-propil}-benzoil]-L-glutaminsav előállítása 250 mg, az 1. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 7 ml, 1 : 1 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz-elegyben. Ehhez hozzáadtunk 2,52 ml, IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és szobahőmérsékleten kevertük 1,5 órán át Az oldatot csökkentett nyomáson 3 mi re koncentráltuk, és a kapott oldhatatlan anyagot millipórusú szűrőn leszűrtük. A szűrletet lehűtöttük 0 ‘C-ra, 0,5 ml ecetsavat adtunk hozzá, és a kapott kristályos anyagot leszűrtük, és a szüredéket alaposan átmostuk jeges vízzel. A kristályokat 70 *C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítottuk, és így 201 mg, fehér, kristályos anyagot kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3340, 3200, 2940, 1660-1630, 1540, 1500, 1397 cm-1. 'H-NMR (Me2SO-d€) 8: 1,75-2,20 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7 Hz), 4,30-4,47 (1H, m), 5,53 (2H, széles s), 6,15 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,48 (1H, d, J = 8 Hz), 10,51 (1H, s). 3. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-diamino-6-hidroxi-7l l-pirrolo[2 J-djpirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 200 mg, a 16. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet az 1. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá, és így 164 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3355, 3230, 2995, 2990, 1740, 1638, 1595, 1590 cm1. 'H-NMR (CDClj/MejSO-doíS: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-2,70 (11H, m), 3,25-3.45 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38-4,68 (1H, m), 5,63 (2H, széles s), 5,66 (2H, széles s), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8 Hz), 10,50 (1H, s). 4. eljárási példa N-{4-[3-(2,4-Diamino-6-hidroxi-7H-pirrolo[2r3-d]pirimidin-5-ü)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása 112 mg, a 3. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. eljárási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 60 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3350, 3210, 2950, 1730, 1660, 1630 cm-1. 'H-NMR (MejSO-tUS: 1,20-1,56 (2H, m), 1,65-2,20 (4H, m), 2,35 (2H, t, J = 7 Hz), 2,50-2,65 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 4,32-4,46 (1H, m), 5,90 (2H, széles s), 6,00 (2H, széles s), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8 Hz), 10.45 (1H, s). 5. eljárási példa N-{4-[3-(2-Amino-4-hidroxi-7H-pirrolo[2J-d]-pirimidin-5-il)-propil]-benzoil}-dietil-L-glutamát előállítása 150 mg, a 7. eljárási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet feloldottunk 22,5 ml etanolban, és ehhez hozzáadtunk 450 mg, 10% Pd-C katalizátort (Engelhard G. Ltd. gyártmány) és 2 csepp ecetsavat, és erőteljesen kevertük szobahőmérsékleten, 62,5 órán át. A katalizátort ezután leszűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 10 g szilikagél, eluálószer: 5 térfogat % etanol tartalmú kloroform). így 33 mg, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3340, 2940, 1740, 1680, 1670, 1630, 1540, 1440, 1380, 1340, 1210, 1100, 1020, 860 cm-'. 'H-NMR (CDCl3/CD3OD)8: 1,20 (3H, t, J = 6 Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
