203105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirollo-pirimidin-származékok, valamint az e származékokat tartalmazó, daganatos megbetegedések elleni gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 203 105 B 20 12. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil )-fenil]-2-(diciano-metil)-{metil-pentanoát) előállítása 8 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendált 1,356 g nátrium-hidridhez hozzáadtunk jéghűtés mellett 3,37 g malonirilt 8 ml dimetil-szulfoxidban oldva, és 15 percig kevertük. Ehhez hozzácsepegtettünk 12 ml dimetil-szulfoxidban oldva 4,736 gall. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át Ezután 45 ml, IN vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adtunk az elegyhez 0 *C hőmérsékleten, majd éterrel extraháltuk. Az éteres réteget vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 200 g szilikagél, eluálószer: 1: 5 térfogatarányú etilacetát-hexán-elegy). így 3,33 g cím szerinti terméket kaptunk. A törnék elemzési eredményei: IR (tiszta): 2970, 2930, 2252, 1740, 1713, 1608 cm '. 'H-NMR (CDCljjŐ: 1,60-2,05 (4H, m), 1,48 (9H, s), 2,70 (2H, széles t, J = 7 Hz), 2,90-3,15 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,04 (1H, d, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz). 13. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fenil]-etil-hexanoát előállítása 200 ml, 3:3:2 térfogatarányú benzo-éter-tetrahidrofurán-elegyben feloldottunk 19,90 g 4-acetil-(terc-butil)-benzoátot, és ebben az elegyben 11,81 g cinket szuszpendáltunk. Az így kapott elegyhez ezután melegítés és keverés mellett, lassan hozzáadtunk 20 mg jódoL Az elegyet olajfürdőben, 60-70 ‘C hőmérsékleten való visszafolyatás mellett melegítettük 1 órán át, majd 3,0 g 4-bróm-krotonátot adtunk hozzá. Az elegyet ezután visszafolyatás mellett 15 percig továbbmelegítettük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 500 ml vizet adtunk hozzá, pH-ját ecetsavval 4,9-re állítottuk be, majd éterrel extraháltuk. Az extraktumot 5%-os vizes ammóniás oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, majd a maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 300 g szilikagél, eluálószer 1 : 5 térfogatarányú etil-acetát-hexánelegy). így a cím szerinti terméket kaptuk. A tennék elemzési eredményei: IR (tiszta): 3480, 2975, 1720, 1700, 1650, 1605 cm1. 'H-NMR (CDC13)5: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (12H, s), 2,64 (2H, d, J = 7 Hz), 2,67 (1H, széles s), 3,63 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,80 (1H, d, J = 15 Hz), 6,80 (1H, dt, J = 15 Hz, 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). A 22,3 g tömegű etil-hexanoát-származékot feloldottuk 200 ml, 20:1 térfogatarányú etanol-ecetsav-elegyben, és ehhez 5,0 g 5% Pd-C katalizátort adtunk, majd erőteljesen kevertük 115 órán át. A katalizátort celliten leszűrtük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. így 15,66 g színtelen, olaj formájú, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: Op.: 162-165 'C/30 Pa. IR (úszta): 2980, 2940, 1735, 1710, 1607, 848 cm1. 'H-NMR (CDC13)8: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 1,30-1,80 (4H, m), 1,58 (9H, s), 2,24 (2H, széles t, J = 6 Hz), 2,77 (1H, dq, J = 6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 14. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-jód-(etil-hexanoát) előállítása 6,41 g a 13. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 2. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 3,90 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. IR (tiszta): 2980, 2940, 1738, 1715, 1610, 850 cnr1. ‘H-NMR (CDC13)6: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (2H, d, J = 7 Hz), 1,40-1,95 (4H, m), 1,60 (9H, s), 2,75 (1H, dq, J = 6 Hz, 6 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,18 (1H, t, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 15. hivatkozási példa 5-[4-(Terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-(diciano-metil)-elil-hexanoát előállítása 3,90 g, a 14. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet a 3. hivatkozási példában ismertetett eljárásban alkalmazott reakciónak vetettünk alá. így 3,19 g, cím szerinti terméket kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (tiszta): 2980, 2930, 2250, 1735, 1710, 1605, 847 cm1. 'H-NMR (CDC13)8: 1,26 (1,5 H, t, J = 7 Hz), 1,26 (3H, d, J = 7 Hz), 1,27 (1,5 H, t, J = 7 Hz), 1,35-1,80 (4H, m), 1,58 (9H, s), 2,50-3,08 (2H, m), 4,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 4 Hz), 4,22 (1H, q, J = 7 Hz), 4,23 (1H, q, J = 7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz). 16. hivatkozási példa 4-[3-(2,4 -Diamino-6-hidroxi-7H -pirrolo[ 2J-d] -piritrúdin-5-il)-propil]-( terc-butil )-benzoát előállítása 10 ml terc-butil-alkoholban oldott 2,35 gkálium-terc-butoxid cs 1,07 g guanidin-hidroklorid elegyéhez argon atmoszférában hozzáadtunk 3,33 g, a 3. hivatkozási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet 30 ml terc-butil-alkoholban oldva, és visszafolyatás mellett melegítettük 20 órán át. A reakcióelegyhez ezután további 434 mg kálium-terc-butoxidot, majd 370 mg guanidin-hidrokloridot adtunk, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük további 8 órán át. A reakcióelegyet lehűtöttük, majd körülbelül 10 ml, IN vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adtunk hozzá a pH 9-re való beállítására. Az elegyet ezután tetrahidrofurán és kloroform elegyével extraháltuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (hordozóanyag: 100 g szilikagél, eluálószer: először 15:1 térfogatarányú diklórmetán-etanol-elegy, majd 15:1 térfogatarányú, elválasztó tölcsérben koncentrált, vizes ammónium-hidroxid oldattal kirázott diklórmetán-etanolelegy). így 1,90 g, cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék elemzési eredményei: IR (KBr): 3430, 3360, 1710, 1627, 1583, 1432 cnr1. ‘H-NMR (CDCl3-Mc2SO-d«) 6: 1,15-1,73 (2H, m), 1,55 (9H, s), 1,73-2,10 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7 Hz), 3,35 (1H, t, J = 6 Hz), 5,40 (2H, széles s), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
