203103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]-pirimidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 HU 203 103 B 26 midin és 250 ml jégecet elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 14,92 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk, majd 24 órán át kevertük, és utána vákuumban bepároltuk. Az olajszerű maradékot kloroformban oldottuk, és tcl ítélt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Elkülönítés után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és a szárítószer kiszűrése után kapott oldatot vákuumban bepároltuk. A félszilárd maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáltuk, az eluáláshoz 25% etil-acetátot és 75% hexánt tartalmazó keveréket alkalmaztunk. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat összegyűjtve és bepárolva narancsszínű kristályok alakjában 6,2 g cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 61-64 *C. 62. példa 7-(2,5-Diklór-fenil)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 50.0 g 2’,5’-diklór-acetofenon és 50 ml N,N-dimetil-acetamid-(dimetil-acetál) elegyét 12,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtés után vákuumban bepároltuk. Az olajszerű maradék dörzsölgetésre sötétvörös termékké szilárdult, amelyet szűrtünk, és hexán-éter-eleggyel mostunk. így vörös, szilárd termékként l-(2,5-diklór-fenil)-3-(dimetil-amino)-2-butén-l-on-t kaptunk 58,8 g hozammal. 58,8 g előbbiekben előállítod ketont 24,5 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel 400 ml jégecetben körülbelül 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd lehűtöttük, és vízzel hígítottuk. A csapadékot szűrtük, vízzel többször átmostuk, és megszárítottuk. így halványsárga, szilárd termékként 68,5 g 7-(2,5-diklór-fenil)-5-mctil-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitrilt kaptunk, op.: 229-230 -C. Az így kapott nitrilből 68,5 g-ot 1 liter jégecetben keverés közben forró vízfürdőn melegítettünk, és nitrogénatmoszférában 28,4 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk hozzá. A melegítést és keverést körülbelül 6 órán át folytattunk, majd ismét 21,6 g nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-ot adagoltunk hozzá, és a keverést és melegítést további 5,5 órán át folytattuk. A reakcióelegyet forrón szűrve 23,1 g oldatlan anyagot („A” termék) kapuink. A szűrletet jégben hűtve kristályos anyagot kaptunk, amelyet szűrtünk, és vízzel mostuk. így 21,9 g „B” terméket kaptunk. A „B” termék anyalúgját vízzel hígítva további csapadékot kaptunk, amelyet állás után szűrtünk, s így 19,07 g „C” termékhez jutottunk. 10.0 g „A” termék, 10,0 g JB” termék, 10,0 g „C” termék, 150 ml metanol és 500 ml tetrahidrofuián keverékéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben 12,44 g nátríum-[tctrahidrido-borát]-ot adagoltunk, utána az elegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd forrón szűrtük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtöttük és vizet adtunk hozzá. Az olajos formában elkülönülő terméket kloroformmal extraháltuk, a szerves réteget elkülönítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepárolva szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet éter és hexán keverékével alaposan átdolgozva fehér, szilárd termékként 19,4 g cím szerinti vegyülethez jutottunk, op.: 184-185 ‘C. 63. példa 4,5-Dihidro-7-(3,4-diklór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3-karbonitril előállítása 50.0 g 3\4’-diklór-acetofenon és 75 ml N,N-dimetil-formamid-(dimetil-acetál) elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraltuk, majd 16 órán át hűlni hagytuk, a kristályos csapadékot szűrtük, hexánnal mostuk és szárítottuk. A csapadék anyalúgjához hexánt adva némi további terméket nyertünk, amelyet szintén szűrtünk. A csapadékot egyesítettük, hexánnal mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így 55,0 g 3\4’-diklór-3-(dimetil-amino)-akrilofenont kaptunk világossárga kristályok alajában. Az így kapott termékből 55,0 g-ot243 g 3-amino-pirazol-4-karbonitrillel 500 ml jégecetben 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagytuk. A kivált szilárd terméket szűrtük, előbb vízzel, utána vizes ammóniaoldattal, majd ismét vízzel mostuk, és vákuumban megszárítottuk. így sárga, kristályos termékként 62,5 g 7-(3,4-diklór-fenil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-3- -karbonitrilt kaptunk. 25.0 g így előállított tennék és 1 liter ecetsav elegyéhez fölös mennyiségű nátrium-[ciano-trihidrido-borát]ot adagoltunk, utána az elegyet 2 napon át nitrogén atmoszférában, fonó vízfürdőn kevertük, az oldatból kivált csapadékot etanolból átkristályosítottuk, s így halványsárga, szilárd termékként 12,0 g cím szerinti vegyületet kaptunk, op.: 254-256 ‘C. A találmány szerint előállított 43-dihidro- és 43,6,7- - tctrahidro-pirazolof 1,5-a]pirimidin-származékok alkalmas közbenső termékek olyan 43-dihidro- és 43,6,7-tetrahidro-7-(szubsztituált fenil)-pirazolo[l3- -a]pirímidin-3-karbonitril-származékok előállítására, amelyek (3) általános képletében R,, R* Rs és R7 jelentése ugyanaz, mint az (la) és (Ib) általános képletekben, s R« (c) képletű csoport. SZABADALMI IGÉNYPONTOK Eljárás (la) és (Ib) általános képletű vegyületek és farmakológiái szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására - ahol a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kettőskötést jelent, az (la) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között kettőskötés van, viszont az (Ib) általános képletű vegyületekben a 6-os és 7-es helyzetű szénatomok között nincsen kettőskötés; R, jelentése hidrogén-, bróm- vagy klóratom, karbamoil-, karboxU-, 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó karbalkoxi-, ciano-, -COjNa csoport, íurán-2-karbonü-, tercier-butil-karbonil- vagy (a) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom, R2, R* és Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R7 és R, azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, vagy egyikük hidrogénatom, másikuk nitro-, trifluor-metil-, acetil-amino- vagy N-(l-3 szénatomos alkil)-acetil-amino-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
