203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

17

HU 203 102 B

18

mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 300 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = = 1:8) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (6,97 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2948, 2255, 1715, 1605 cm"1.

‘H-NMR (CDC13) 5: 1,15-2,50 (7H, m), 1,60 (9H, s), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,13 (1H, d, J = 3 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

8. referenciapélda

terc-Butil-4-l5-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il]-4- -(dimetoxi-metil )-pentil]-benzoát előállítása A 7. referenciapélda szerinti vegyületet (663 mg) a 6. referenciapélda szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet (648 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3480, 3390, 3200, 2940, 1710, 1604, 1570, 1430 cm1-‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,30-2,00 (5H, m), 1,60 (9H, s), 2,05-2,43 (2H, m), 2,43-2,77 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,39 (3H, s), 4,15 (1H, d, J = 3 Hz), 4,47 (2H, széles s), 4,62 (4H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

9. referenciapélda

terc-Biail-4-l4-(dimetoxi-metil)-5-oxo-pentilJ-benzoát előállítása

Oxalil-kloridnak (558 mg) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (668 mg) diklór-metánban (2 ml) készített oldatát -50 *C hőmérsékleten, majd 2 percig keverjük, és a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 3. referenciapélda szerinti vegyületnek (1,354 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, és ezután hozzácsepegtetünk trietil-amint (2,8 ml). A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, hőmérsékletét 30 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extráktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 20 g, kifejlesztőszer. etil-acetát/hexán =1:5) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (1,27 g) kapjuk.

IR (KBr): 2975, 2940, 1727, 1708, 1604 cm1. 'H-NMR (CDCI3) 5: 1,40-1,80 (4H, m), 1,55 (9H, s), 2,45-2,76 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 9,60 (1H, d, J = 4 Hz).

10. referenciapélda

terc-Bulil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-hidroxi-hexil]-benzoát előállítása

A 9. refcrcnciapélda szerinti vegyületnek (5,45 g) tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük metil-magnézium-bromidnak tetrahidrofuránban készített oldatát (12,3 ml, 24,1 mmól) -78 'C hőmérsékleten argon légkörben. A reakcióelegyet egy órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd 1 percig szobahőmérsékleten, hozzáadunk telített vizes ammónium-kloríd-oldatot (80 ml), majd dietilétcrrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 100 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1:3) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (4,46 g) kapjuk. IR (tisztán): 3480, 2980, 2940, 1712, 1608 cm1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,07 (1,5H, d, J = 7 Hz), 1,12 (1,5 H, d, J = 7 Hz), 1,25-1,90 (5H, m), 1,54 (9H, s), 2,50-2,75 (2 H, m), 3,93 (1H, d, J = 5 Hz), 3,30 (1,5 H, s), 3,32 (1,5 H, s), 3,37 (3H, s), 3,70-4,20 (1H, m), 4,27 (0,5 H, d, J = 7 Hz), 4,32 (0,5 H, d, J = 5 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz).

11. referenciapélda

terc-Bulil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-(metánszulfonil- -oxi)-hexil]-benzoát előállítása

A10. referenciapélda szerinti vegyületet (4,46 g) a 4. referenciapélda szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (5,45 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2920, 1700, 1604, 1340, 1170 cnr1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,95 (5H, s), 1,33 (1,5 H, d, J = 6 Hz), 1,40 (1,5 H, d, J = 5 Hz), 1,59 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (3H, s), 3,35 (6H, s), 4,22 (1H, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 4,83-5,13 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

12. referenciapélda

Etil-7-l 4-( terc-butoxi-karbonil )-fenil]-2-ciano-3-metil-4-(dimetoxi-metil)]-heptanoát előállítása All. referenciapélda szerinti vegyületet (5,70 g) az

5. refercnciapélda szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (2,88 g) kapjuk.

IR (KBr): 2980, 2940, 2240, 1743, 1710, 1604 cnr1. !H-NMR (CDCI3) 8: 0,88-1,15 (3H, m), 1,20-1,80 (6H, m), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35 (6H, s), 4,07-1,25 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

13. referenciapélda

Terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-5- -il)-4-(dimetoxi-metil)-5-metil-pentilJ-benzoát előállítása

A 12. referenciapélda szerinti vegyületet (569 mg) a

6. referenciapélda szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (274 mg) kapjuk a diasztereomerek 1:3 arányú elegyeként (az eluálásnak megfelelően). Főtermék:

IR (KBr): 3350, 2978, 2940, 1710, 1650, 1640-1600 cm'1.

‘H-NMR (CDC13) 8: 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,30- 1,95 (4H, m), 1,60 (9H, s) 2,03-2,33 (1H, m), 2,40-2,73 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,31 (3H, s), 4,05 (1H, d, J = 3 Hz), 4,83 (2H, széles s), 5,38 (2H, széles s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

Mcl lek term ók i

IR (KBr): 3350, 2935, 1710, 1637, 1620, 1605 cnr1- 1 H-NMR (CDCI3) 8: 1,25-1,85 (4H, m), 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 1,95-2,25 (1H, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,90 (1H, m), 3,38 (6H, s), 4,27 (2H, d, J = 5 Hz), 4,93 (2H, széles s), 5,25 (2H, széles s), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10