203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 203 102 B 20 14. referenciapélda 5-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-5-hidroxi-2-hexénsav-metilészter előállítása 4-Acetil-benzoesav-terc-butil-észtemek (7,82 g) benzol/dieüléter/tetrahidrofurán elegyében 4,64 g (71 mmól) cinkhez való adagolásával kapott szuszpenzióhoz melegítés és keverés közben részletekben hozzáadunk 4-bróm-krotonsav-metil-észtert (6,36 g) és jódot (20 mg). A reakcióelegyet olaj fürdőn 70 *C hőmérsékleten 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hozzáadunk metil-4-bróm-krotonátot (2,13 g) és cinket (1,55 g), majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és vízbe (300 ml) öntjük, és pH-értékét ecetsavval 5-re állítjuk be. A dietiléteres extrakcióval kapott szerves fázist 5%-os vizes ammónium-hidroxidoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozószer szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán 1:4) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (9,2 g) kapjuk. IR (tisztán): 3480,2975,1720, 1700, 1650, 1605 cnr1. 'H-NMR (CDC13) 8: 1,53 (12H, s), 2,64 (2H, d, J = 7 Hz), 2,67 (1H, széles s), 3,63 (3H, s), 5,80 (1H, d, J = 15 Hz), 6,80 (1H, dt, J = 15 Hz, 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 15. referenciapélda Metil-5-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-hexanoát előállítása A14. példa szerinti vegyületnek (120 mg) etanolban (3 ml) készített oldatához 10%-os Pd-C-t (60 mg) és ecetsavat (30 mg) adunk, majd 4,04.1c)6 Pa hidrogénnyomás mellett 10 órán át erélyesen keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 10 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 10 : 1) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (107 mg) kapjuk színtelen olajként IR (tisztán): 2950, 2920, 1735, 1700, 1602 cm-1. ’H-NMR (CDClj) 8: 1,20-1,75 (4H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,57 (9H, s), 2,24 (2H, széles t, J = 6,5 Hz), 2,53-2,95 (1H, m), 3,62 (3H, s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 16. referenciapélda 5-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-2-(dimetoxi-metil)-hexánsav előállítása A15. referenciapélda szerinti vegyületet (5,62 g) a 2. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (4,86 g) kapjuk. IR (tisztán): 2959, 1732, 1703, 1600 cnr1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,22 (3H, d, J = 7 Hz), 1,25-1,70 (4H, m), 1,59 (9H, s), 2,50-2,90 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz). 17. referenciapélda terc-B util-4-[4-( dimetoxi-metil)-5-hidroxi-l -metil-pen til]-benzoát előállítása A16. rcferenciapélda szerinti vegyületet (4,83 g) a 3. referenciapéldában leírtak szerinti reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (4,14 g) kapjuk. IR (Neat): 3460, 2940, 1712, 1606, 1570 cnr1. 'H-NMR (CDClj) 8: 1,10-2,20 (6H, m), 1,24 (3H, d, J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 2,72 (1H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,28 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,45-3,68 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz). 18. referenciapélda terc-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-l-metil-5-(metán-szulfonil-oxi)-pentilJ-benzoát előállítása A17. referenciapélda szerinti vegyületet (4,13 g) a 4. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,03 g) kapjuk. IR (tisztán): 2970,2945,1713,1608, 1360,1175 cnr1- ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,20-1,80 (4H, m), 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 2,72 (2H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 2,91 (1,5 H, s), 2,92 (1,5 H, s), 3,30 (3H, s), 3,31 (1,5 H, s), 3,32 (1,5 H, s), 4,15-4,26 (3H, m), 7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 19. referenciapélda Etil-7-[ 4-( terc-butoxi-karbonil)-fenil] -2-ciano-4- -(dimetoxi-metil)-oktanoát előállítása A 18. referenciapélda szerinti vegyületet (5,25 g) az 5. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (3,84 g) kapjuk. IR (tisztán): 2960,2930, 2240, 1745,1710,1603 cnr1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,10-2,20 (7H, m), 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,68 (1H, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,20-3,40 (6H, m), 4,00- 4,10 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz). 20. referenciapélda terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-piridin-5-il)-4-( dimetoxi-metil)-l -metil-pentilj-benzoát előállítása A19. referenciapélda szerinti vegyületet (3,84 g) a 6. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (3,64 g) kapjuk. IR (KBr): 3355, 3220,2965, 2940,1713, 1620 cnr1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,10-1,95 (5H, m), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,15-2,40 (2H, m), 2,50-2,83 (1H, m), 3,20-3,40 (6H, m), 4,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,00 (2H, széles s), 5,62 (2H, széles s), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 21. referenciapélda 4-[(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-ciklohexanol előállítása 1,4-ciklohexán-diolnak (cisz: transz = mintegy 1 : 1 25,0 g) és terc-butil-klór-dimetil-szilánnak (32,4 g) dimetil-formamidban (150 ml) készített oldatához lassan hozzácsepegtetjük trimetil-aminnak (21,8 g) és4-(dimetil-amino)-piridinnek (1,05 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát 0 'C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vizet és dietilétert adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcpároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 300 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán =1:5) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (17,8 g) kapjuk a cisz- és transz-izomerek elegyeként (mintegy 1: 1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
