203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 203 102 B 22 IR (Neat): 3350, 2955, 2940, 2895, 2865, 1375, 1255 cm1. 'H-NMR (CDC13) 8: -0,03 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1.13- 1,90 (8H, m), 1,30 (1H, s), 3,40-3,80 (2H, m) cm1. 22. referenciapélda 4-[(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-ciklohexanon előállítása Oxalil-kloridnak (10,73 g) diklór-metánban (200 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (14,40 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatát keverés közben 5 perc alatt -60 *C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk a 21. referenciapélda szerinti vegyületnek (17,7 g) diklór-metánban =75 ml) készített oldatát, majd 15 percig keverjük, és ezután trietil-amint (38,9 g) csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyhez ezután vizet (200 ml) adunk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet (16,3 g) kapjuk. Fp.: 76 ‘C (p = 40 Pa) IR (KBr): 2955, 2928, 2860, 1720, 1250 cm-'. 'H-NMR (CDCU) 8: -0,03 (6H, s), 0,80 (9H, s), 1.13- 1,95 (8H, m), 1,30 (1H, s), 3,40-3,80 (2H, m). 23. referenciapélda Metil-3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-akrilát előállítása terc-B util4-formil-benzoátnak (28,4 g) és metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetátnak (46,0 g) toluolban készített oldalát egy órán át melegítés közben keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 400 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán 1:30) tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet (27,8 g) kapjuk. IR (KBr): 2985, 1720, 1640, 853 cm-'. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,57 (9H, s), 3,79 (3H, s), 6,48 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz). 24. referenciapélda Metil-3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-propionát előállítása A 23. referenciapélda szerinti vegyületet (22,5 g) feloldjuk etil-acetát és metanol clegyében (2:1,300 ml) és hozzáadunk 10%-os Pd-C-t (4,0 g), majd a reakcióelegyet 4 órán át keverjük hidrogén légkörben szobahőmérsékleten. A Pd-C-t celiten való szűréssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet (22,5 g) kapjuk. IR (Neat): 2980, 1745, 1717, 1610, 850 cm1. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,57 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 1,5 Hz), 2,65 (1H, d, J = 6,5 Hz), 2,94 (H, d, J = 6,5 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 1,5 Hz), 3,64 (3H, s), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 25. referenciapélda terc-Butil-4-(3-hidroxi-propil)-benzoát előállítása A 24. referenciapélda szerinti vegyületet (22,8 g) száraz dietiléterben (150 ml) készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk lítium-bór-hidridet (2,81 g). A reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan szobahőmérsékletre emeljük, majd a kapott reakcióelegyhez 0 "C hőmérsékleten hozzáadunk In vizes nátrium-hidrogénszulfát oldatot (mintegy 125 ml) úgy, hogy a reakcióelegy pH-értéke 6,5 legyen. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (20,1 g) kapjuk. IR (tisztán): 3400, 2978, 2935, 1607, 848 cm-'. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,48 (1H, s), 1,60 (9H, s), 1,70- 2,01 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz). 26. referenciapélda terc-B util-4-(3-bróm-propil )-benzoát előállítása N-Bróm-szukcinimidnek (15,06 g) és trifenil-foszfinnak (22,20 g) dimetil-formamidban (100 ml) készített oldatához hozzáadjuk a 25. referenciapélda szerinti vegyületnek (10,0 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 50 °C-ra emeljük, és 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és dietiléterrcl extraháljuk. Az étercs fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 100 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1 : 15) tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet (11,89 g) kapjuk. IR (tisztán): 2975, 2930, 1710, 1606, 846 cm'1. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,58 (9H, s), 1,98-2,40 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 27. referenciapélda 3-[4-(terc-Butoxi-karbonH)-fenil]-propil-trifenil-foszfóniwn-bromid előállítása A 26. referenciapélda szerinti vegyületnek (11,89 g) és trifenil-foszfinnak (10,41 g) xilolban (50 ml) készített oldatát 155 °C hőmérsékletre melegítjük, és 48 órán át keverjük. Lehűlés után akiváló fehér kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és benzollal mossuk. így a cím szerinti vegyületet (19,78 g) kapjuk. IR (KBr): 2975, 2850, 2775, 1710, 1605, 1290, 1110, 856 cm-'. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,55 (9H, s), 1,80-2,13 (2H, m), 3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70-4,10 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,95 (15H, m), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz). 28. referenciapélda terc-B util-4-(3-{4-[ (terc-butil-dimetil-szilil )-oxi J-ciklohexilidén} -propil)-benzoát előállítása Nátrium-hidridhez (0,845 g) hozzáadunk dimetilszulfoxidot (20 ml), majd a reakcióelegyet hűtés közben 75 °C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd hozzácsepegtetjük a 27. referenciapélda szerinti vegyületnek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
