203102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidinszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 203 102 B 24 (19,8 g) dimetil-szulfoxidban (60 ml) készített szuszpenzióját, és a kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk a 22. referenciapélda szerinti vegyületnek (8,06 g) dimetil-szulfoxidban (40 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 60 ’C hőmérsékleten keveijük, majd jeges vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1: 20) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (6,11 g) kapjuk. IR (tisztán): 2950, 2930, 2855, 1713, 1605, 1575, 860 cm'1. 'H-NMR (CDC13) 8: 0,00 (6H, s), 0,90 (9H, s) 1,10-1,70 (4H, m), 1,59 (9H, s), 1,70-2,80 (8H, m), 3,65-3,90 (1H, m), 5,10 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz). 29. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(4-hidroxi-ciklohexilidén)-propil]-benzoát előállítása A 28. referenciapélda szerinti vegyületnek (6,11 g) tetrahidiofuránban (30 ml) készített oldatához 0 *C hőmérsékleten hozzáadjuk tetrabutil-ammónium-fluoridnak (28,4 mmól) tetrahidrofuránban (28,4 ml) készített oldatát, és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, majd jeges vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes nátrium-hidrogénklorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 150 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán =1:4) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (3,93 g) kapjuk. IR (tisztán): 3390, 2955, 1710, 1605, 1570, 847 cm1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 1,10-1,70 (4H, m), 1,60 (9H, s), 1,70-2,80 (8H, m), 3,60-3,90 (1H, m), 5,13 (1H, dt, J = 73 Hz, 1Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 30. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(4-hidroxi-ciklohexil)-propil]-ben2oát előállítása A 29. referenciapélda szerinti vegyületnek (3,90 g) etanolban (30 ml) készített oldatához hozzáadunk 10%os Pd-C-t, majd a reakcióelegyet 18 órán át hidrogén légkörben keverjük. A Pd-C-t celiten való szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,77 g) kapjuk. IR (tisztán): 3380, 2975, 2930, 2853, 1710, 1605, 846 cm-1. ‘H-NMR (CDClj) 8: 0,80-2,15 (14H, m), 1,57 (9H, s), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 335-3,70 (0,5 H, m), 3,85-4,05 (03 H, m), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 31. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(4-oxo-ciklohexil)-propil]-benzoát előállítása Oxalil-kloridnak (1,65 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (2,21 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát -60 "C hőmérsékleten, majd 5 percig keveijük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 30. referenciapélda szerinti vegyületnek (3,77 g) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát és 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk trietil-amint (5,97 g). A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, hozzáadunk 40 ml vizet és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel, 0,5 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,60 g) kapjuk színtelen kristályos anyagként IR (KBr): 2950, 2940, 1720, 1700, 1608, 1290, 1110, 848 cm1. ‘H-NMR (CDCI3) 8: 130-2,23 (9H, m), 137 (9H, s), 233-2,46 (4H, m), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz). 32. referenciapélda terc-Butil-4-{3-[3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-ciklohexil]-propil} -benzoát előállítása Argon légkörben lítium-diizopropil-amidnak (1,74 mmól) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatához hozzáadjuk -78 *C hőmérsékleten a 31. referenciapélda szerinti vegyületnek (460 mg) tetrahidrofuránban (3 ml) készített oldatát majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 13-dimetil- 3,43,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonnak (186 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) készített oldatát és etil-cianoformiátnak (172 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) készített oldatát, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük és vizet adunk hozzá a reakció leállítása céljából. A kapott reakcióelegyet dietiléteirel extraháljuk, és az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 20 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1 : 30) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (308 mg) kapjuk. IR (tisztán): 2980, 2945, 1740, 1720, 1710, 1660, 1650, 1610 cm'1. ‘H-NMR (CDClj) 8: 1,15-1,90 (7H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,57 (9H, s), 2,15-2,50 (3H, m), 2,63 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz). 1. előállítási példa Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2J-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil} -L-glutamát előállítása Trifluor-ecetsavat (30 ml) hozzáadunk a 6. referenciapélda szerinti vegyillemek (4,67 g) diklór-metánban (25 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk vizet (6 ml), majd 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz etanolt és benzolt adunk. Miután a trifluor-ecetsavat azeotróp úton teljesen eltávolítottuk, a kapott terméket 60 *C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. így a nyers kristályos 4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoesavat kapjuk. Argon légkörben a kapott kristályos anyagnak és dietil-glutamát-hidrokloridnak (5,04 g) dimetil-formamidban (10 ml) készített szusz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
