203101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-beta-karbolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5

HU 203 101 B

6

jük és a maradékot 2 x 20 ml DMF-fel mossuk. A DMF- es frakcióhoz 200 ml jeges vizet adunk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 9,6 g.

Analóg módon állítjuk elő a 6-(2-pirazinil-oxi)-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

6-(4-kl0r-fenoxi)-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot.

6-(2-piridil-oxi)-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

6-metil-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

6-(5-br0m-pirid-2-il)-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3--karbaldehid-oximot,

6-benzil-oxi-4-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximoL

5-Benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-tozil-$-karbolin-3--karbaldehid-oxim

500 mg 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehidet 15 ml etanolban 70 *C-ra melegítünk, hozzáadunk 84 mg 10 ml etanolban oldott hidroxil-amin-hidroklorídot és 1,5 órán át 70 *C-on melegítjük. Ezután 5 ml-re pároljuk be, 40 ml vízre öntjük, és leszivatjuk. A maradékot (450 mg) szárítás után további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

Analóg módon állítjuk elő az

5-izopropoxi-4-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

5-(4-kl0r-fenoxi)-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

5-(2-pirazinil-oxi)-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

5-(5-br0m-2-piridinil-oxi)-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot,

6,7-dimetoxi-4-etil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximoL

3-Acetil-5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-tozil-$-kar

bolin

33 g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-tozil-ß-karbolin-3-karbonsav-etilésztert 25 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendálunk és nitrogén atmoszféra alatt - 60 *C-ra hűtjük. Ehhez a szuszpenzióhoz 5,2 ml 13 mólos, éteres metil-lítium-oldatot csepegtetünk és 2 órán át-60 ‘C-on keverjük. Szobahőmérsékletre végzett melegítés után a reakcióelegyhez telített ammóniumklorid oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket kovasavgélen 95 : 5 arányú toluol : etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk.

3-Acetil-6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-$-karbolin 3,70 g (22 mmól) metánszulfin-p-toluidid 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ‘C-on, nitrogénatmoszféra alatt 45 mmól normál butil-lítiumot csepegtetünk 10 perc alatt, 50 ml tetrahidrofuránban oldott 5,58 g (10 mmól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9- -tozil-ß-karbolin-3-karbonsav-izopropil6sztet adunk hozzá. A reakcióelegy sötétkék színű lesz. -78 ”C-on 1 órán át keverjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az étet leszivatjuk és a visszamaradt olajat 100 ml metanolban oldjuk. Ezután 5 g KOH-ot adunk hozzá és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverjük. Lehűlés után jeges vizet adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. Kitermelés: 3,5 g.

A nyersterméket kovasavgélen etil-acetáttal végzett kromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 2,80 g.

1. példa

6-Benzil-oxi-3-(3-izoxazolil)-4-metoxi-menl-$-karbolin

0,55 g (1,5 mmól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot 30 ml dimetil-formamidban oldunk és 0,3 g (1,7 mmól) 5 ml dimetil-formamidban oldott N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, és azután 1,5 ekvivalensnyi mennyiségű trimetil-szilil-acetilént és 1 ml trietil-amint adunk hozzá. 4 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után 5 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd ezt követően további 1 órán át keverjük. Az oldatot jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert leszivatjuk. A nyert terméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan etil-acetáttal, mint eluálószerrel tisztítjuk. Olvadáspont: 123-126 "C.

2. példa

6-Benzil-oxi-3-(5-etoxi-3-i20xazolil)-4-metoxi-metil-$-karbolin ,

1,1 g (3,0 mmól) 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot 40 ml száraz dimetil-formamidban oldunk és 0,56 g (3,1 mmól) 5 ml dimetil-formamidban oldott N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 ekvivalens mennyiségű etoxi-acetilént és 2 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert leszivatjuk és a maradékot kovasavgélen etil-acetáttal oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Olvadáspont: 139— 140 *C.

Analóg módon állítjuk elő a 6-benzil-oxi-3-(5-hidroxi-metil-3-izoxazolil)-4-metoxi-metil-ß-karbolint hidroxi-metil-acetilénnel. Olvadáspont: 220-221 ”C, majd e termék alkilezésével a 6-benzil-oxi-3-(5-metoxi-metíl-3-izoxazolil)-4-mctoxi-metil-ß-karbolint, olvadáspont: 89-90 *C.

Propargilsav-etil-észterrel oszlopkromatográfiásan a 6-benzil-oxi-3-(5-etoxi-karbonil-3-izoxazolil)-4-metoxi-metil-ß-karbolint (op.: 202-203 *C) és a 6-benzil-oxi-3-(4-etoxi-karbonil-3-izoxazolil)-4-metoxi-metil-ß-karbolint (op.: 145-146 *C) kapunk;

továbbá a

6-benzil-oxi-3-(4-etoxi-karbonil-4,5-dihidro-3-izoxazolil)-4-metoxi-metil-ß-karbolintakrilsav-etil-6sz térrel (op.: 183 ”C).

6-benzil-oxi-3-(4-etoxi-karbonil-4,5-dihidro-4-metil-3- -izoxazolil)-4-metoxi-metil-ß-karbolint metakrilsav-etil-észterrel (op.: 187-189 *C), 6-benzil-oxi-3-(5-etoxi-4,5-dihidro-3-izoxazolil)-4- -metoxi-metil-béta-karbolint vinil-etil-éterrel (op.: 149-150-C),

6-benzil-oxi-3-(5-metil-3-izoxazolil)-4-metoxi-metil-béta-karbolint (op.: 160-162 *C), 6-(2-pirazinil-oxi)-3-(5-metoxi-metil-3-izoxazolil)-4- -metoxi-metil-béta-karbolint(op.: 184 *C),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4