203101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-beta-karbolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 203 101 B 8 6-metü-3-(5-metU-3-izoxazoUl)-4-metil-béta-karbolint (op.: 178 *C), 6-metil-3-(5-metoxi-metil-3-izoxazolil)-4-metoxi-mctil-béta-karbolint (op.: 160 *C), 6-(5-bróm-pirid-2-il)-oxi-4-metoxi-metil-3-(3-izoxazolil)-béta-karbolint (op.: 203 *C), 6-(5-bróm-pirid-2-il)-oxi-3-(5-metil-3-izoxazol)-4- -metoxi-metil-béta-karbolint(op.: 197-198 *C), 6-(5-bróm-pirid-2-il)-oxi-3-(5-metoxi-metil-3-izoxazol(l)-4-metoxi-metil-béta-karbolint (op.: 164 *C), 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-3-(5-izopropil-3-izoxazoli l)-béta-karbolint (op.: 125-126 'C, izopropanolból; kitermelés 43,7%), 6-benzil-oxi-4-metoxi-mctil-3-(5-ciklopentil-3-izoxazolil)-béta-karbolin (op.: 128-129 ’C, izopropanolból; kitermelés 40,7%) és 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-3-(5-feniI-3-izoxazolil)-béta-karbolint (op.: 173-175 *C, metilén-kloridból; kitermelés 38%). 3. példa 6-Bróm-3-(3-izoxazolil)-$-karbolin 1,05 g (5 mmól) ß-karbolin-3-karbaldehid-oximot 50 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 0 *C-on 1,8 g 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldott N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 95 órán át keverjük és 1,5 ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-acetilént és 2 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert leszivatjuk. A visszamaradt olajat 10 ml dimetil-formamidhan oldjuk és 10 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyert terméket oszlopkromalográfiásan etil-acetáttal, mint eluálószerrel tisztítjuk. Olvadáspont: 292-293 'C. 4. példa 5-Benzil-oxi-4-metoxi-metil-3-(3-izoxazolil)-$-karbolin 103 mg 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-toziI-ß-karbolin-3-karbaldehid-oximhoz 5 ml metilén-kloridban 22 mg N-klór-szukcinimidet adunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 mg trímetil-szilil-acetilént és 0,13 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 ml 1 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 25 ml vízbe öntjük, 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 15 ml metanolban 54 mg nátrium-metiláttal 1,5 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepárlás után 25 ml vízben vesszük fel, és etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás és szűrés után a szerves fázist bepároljuk, a maradékot kovasavgélen 1:1 arányú toluol: etil-acetát eleggyel, mint futtatószerrel kromatografáljuk. 5 5. példa 5-Benzil-oxi-4-metoxi-metil-3-(5-metoxi-metil-3-izoxazolil)-$-karbolin 155 mg 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-9-toziI-ß-karbolin-3-karbaldehid-oxim-hidroklorídhoz 6 ml abszolút tetrahidrofuránban 1,4 ml nátríum-hipoklorit oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten, védőgáz alatt. Addig keverjük szobahőmérsékleten, míg az oxim eltűnik (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés; kb. 1 órán át), ezután 210 mg metil-propargilétert csepegtetünk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot etil-acetát/víz eleggyel rázzuk ki, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 8 ml metanolban oldjuk, 54 mg nátrium-metilátot adunk hozzá és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Bepárlás és etil-acetát/koncentrált konyhasóoldat eleggyel végzett kirázás után a szerves fázist konyhasóoldat eleggyel végzett kirázás után a szerves fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 1:1 arányú toluol: etil-acélát eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és etil-acetátból kristályosítjuk. 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 133-135 'C (eül-acetát). Kitermelés: 53,6%. Analóg módon állítjuk elő az 5-(4-klór-fenoxi)-4-metoxi-metil-3-(5-metoxi-metil-3- -izoxazolil)-béta-karbolint, melynek olvadáspontja 176-177 *C (izopropanol); kitermelés 51,2%; 5-izopropoxi-4-metil-3-(5-metoxi-metil-3-tzoxazolil)-béta-karbolint (op.: 159-160 *C, izopropanolból); kitermelés 35%; 6,7-dimetoxi-4-etil-3-(5-metoxi-metil-3-izoxazolill)-béta-karbolint (op.: 182-183 ‘C, izopropanolból); kitermelés 33%, és az 5- (4-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-3-(5-metoxi-metil-3-izoxazolil)-béta-karbolint (op.: 146-147 *C, etilacetátból); kitermelés 32%. 6. példa 6- Benzil-oxi-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-metoxi-metil§-karbolin 340 mg 20 ml száraz dimetil-acetamidban oldott nitroetánhoz 4,5 ml 1 normál metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk, és jégfiirdőben 5 *C-ra hűtjük. Az elegyhez ezután egymás után 0,32 ml acetil-kloridot és 510 ml 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-3-etinil-ß-karbolint adunk. 16 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után további, 3 ekvivalensnyi mennyiségű 1 normál metanolos nátrium-metilát-oldatot, nitroetánt és acetil-kloridot adunk hozzá és még egyszer 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt a hozzáadást megismételjük és összesen 3 nap múlva 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd még egyszer egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen etil-acetáttal végzett kromatografálás után 130 ml 6-benzil-oxi-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4- -metoxi-metil-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja 202-203 'C. 7. példa 6-Benzil-oxi-4-metoxi-metil-3-(5-izoxazolil)-$-karbolin 500 mg 3-acetil-6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-ß-karbolint 5 ml N^-dimetil-formamid-dietil-acetállal 100 *C-on egy éjszakán át keverünk. Bepárlás után további tisztítás nélkül a maradékot 20 ml abszolút etanolban vesszük fel, 600 mg 5 ml metanolban oldott hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
