203101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-beta-karbolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 203 101 B 4 szénhidrogén-hordozóval vagy -kötőanyaggal, mint például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakcményítővel készült tabletták, drazsék, vagy kapszulák alkalmasak. Az adagolás folyékony alakban, például szirup alakjában is történhet, ilyenkor adott esetben édesítőanyagot is adunk a készítményhez. A találmány szerinti vegyületeket 0,05-100 mg aktív anyag dózisegységben visszük be a fiziológiásán elviselhető hordozóanyagba. A találmány szerinti vegyületeket napi 0,1-300 mg, előnyösen napi 0,1-30 mg dózisban adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk például elő, hogy a) valamely (II) általános képletű - ahol R4 és R5 jelentése a fenti -, adott esetben védett nitrogénatomot tartalmazó vegyületet valamely (III) általános képletű - ahol R‘, R\ Rc és Rd jelentése a fenti - vegyülettel ciklizálunk, Y helyén (VII) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, vagy b) valamely (IV) általános képletű - ahol Rb jelentése a fenti - nitriloxidot valamely (V) általános képletű - ahol R\ Rc, Rd, R4 és R5 jelentése a fenti - vegyülettel olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben Y jelentése (VIII) általános képletű csoport vagy c) valamely (VI) általános képletű - ahol R*, R4 és R5 jelentése a fenti - vegyületet enaminonná alakítunk át, és hidroxilamin-O-szulfonsawal olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben Y jelentése (IX) általános képletű - ahol R* jelentése a fenti - csoport, és kívánt esetben az Y helyén (VII) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületben az Rb helyén hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentő csoportból 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoportot alakítunk ki. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek cikloaddíciója 0-40 *C hőmérsékleten, aprotikus oldószerben történik és általában 4-20 óra után fejeződik be. Aprotikus oldószerként alifás és ciklusos éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, halogénezett szénhidrogének, mint diklór-etán, kloroform, szénhidrogének, mint hexán, pentán és dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid stb. alkalmasak. Ha a kiindulási anyagok gázneműek, mint például az acetilén, akkor előnyös olyan, megfelelő folyékony vegyületet a reakcióban felhasználni, amelynek ezután könnyen lehasítható csoportja van. Könnyen lehasítható csoportként alkalmas például a trí-alkil-szilil-csoport. A lehasítás a reakcióelegy feldolgozása előtt, az ismert módszerekkel, például szobahőmérsékleten végzett bázisok hozzáadásával történik. Alkalmas bázisok például az alkálihidroxidok és -alkoholátok, mint a nátrium- vagy kálium-hidroxid, -metilát vagy -etilát vagy fluoridok, mint a cézium-fluorid vagy tetra-normál butil-ammónium-fluorid. Adott esetben a reakcióban a 9-helyzetben védőcsoporttal, mint tozilcsoporttal szubsztituált ß-karbolinok használhatók fel. Ezt a védőcsoportot a fentiekben leírtak szerint a reakcióelegy feldolgozásánál vagy azt követően alkálialkoholátokkal történő kezeléssel hasítjuk le. Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket a c) eljárásváltozat szerint állítjuk elő, akkor a J. Lin, S. A. Lang (J. Org. Chem, 1980, 4857) által leírtak szerint járhatunk el, amikor is előbb az enaminont képezzük, amelyet általában feldolgozás nélkül ciklizálunk hidroxilamin-O-szulfonsavval. A reakciót szobahőmérséklettől 100 *C-ig terjedő hőfokon oldószer jelen- vagy távollétében végezzük. Az enaminon képzésre például dialkil-formamid-dialkil-acetált vagy aminálésztert használunk. A ciklizálás történhet protikus oldószerekben, mint alkoholokban, például metanolban, etanolban, propanolban stb., és 1-24 óra múltán fejeződik fel. A kiindulási anyagok előállítása ismert eljárásokkal történik. A nitriloxidok előállítása például a hidroxámsav-halogenidekből bázisokkal, mint nátrium- vagy kálium-alkoholátokkal, trialkil-aminokkal, Hünig-féle bázissal, DBU-val vagy diaza-biciklo-oktánnal végzett halogénhidrogén lehasítással, szobahőmérsékleten történik. A hidroxámsav-halogenideket például a megfelelő oximok N-bróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddcl, tercier-butoxi-klorittal vagy Na-hipohalogeniddel, az előzőekben említett aprotikus oldószerekben végzett reagáltatásával nyerjük (R. Annunziata és mások, J. Chem. Soc. Comm. 1987,529; K. Larsen és mások, Tetr. 1984, 2985). A nitriloxidok a megfelelő nitrovegyületekből formális vízlehasítással is nyerhetők, valamely savkloriddal vagy aril-izocianáttal bázis, mint trialkil-amin vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében, a fentiekben nevezett aprotikus oldószerekben -10 'C és 40 'C közötti hőmérsékleten végzett reakcióval (K. Harada és mások, Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1980, 3296; H. Kawakami és mások, Chem. Lett 1987,85.) A kiindulási anyagok előállítását például az 54 507, 218 541,130 140ésa237 467 számú közzétett európai szabadalmi bejelentések írják le. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. A kitermelési adatokat az elméleti érték %-ában fejezzük ki. A kiindulási anyagok előállítása 6-Benziloxi-4-metoxi-metil-beta-karbolin-3-karbaldehid 24,3 g (60 mmól) 6-benziloxi-4-metoxi-metil-beta-karbolin-3-karbonsav-izopropilészter 250 ml száraz toluollal készült szuszpenziójához 15 ml klór-trimetil-szilánt és 48 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 50 'C-on melegítjük és azután térfogatának felére pároljuk be. Ezután a reakcióelegyet -78 ‘C-ra hűtjük, és 1/2 óra alatt 1000 ml 1 mólos toluolos DIBAH oldatot adunk hozzá, majd további fél órán át -78 *C-on keverjük. Ezután 10 ml etanolt adunk hozzá, és szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 200 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxid oldatot, 200 ml etanolt és éjszakán át keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, megszólítjuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Analóg módon állítjuk elő a ß-karbolin-3-karbaIdehidet. 6-Benziloxi-4-metoxi-metil-$-karbolin-3-karbaldehid-oxim 13,5 g 6-benzil-oxi-4-metoxi-metil-ß-karbolin-3-karbaldehidet 150 ml száraz DMF-ben oldunk és hozzáadunk 6 g hidroxil-amin-hidrokloridot, valamint 6 g kálium-hidroxid 30 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, szűr5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
