203101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-beta-karbolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 203 101 B 2 A találmány tárgya eljárás 3-helyzetben izoxazol- vagy izoxazolin-származékokkal szubsztituált beta-karbolin-származékok, valamint e vegyületeket mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 54 507 sz. közétett európai szabadalmi bejelentés olyan beta-karbolin-származékokat ír le, amelyek 3- -helyzetben izoxazoloncsoporttal szubsztituáltak. E vegyületek kis affinitást mutatnak a benzodiazepin-receptorokhoz. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti, 3-helyzetben izoxazol- vagy izoxazolincsoportokkal helyettesített beta-karbolinok meglepetésszerűen nagy specifikus affinitást mutatnak a benzodiazepin-receptorokhoz, amenynyiben ezek kiszorítják a radioaktívan jelzett flunitrazepámot a bcnzodiazepin-receptorokról. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (I) általános képletűek - ahol Y jelentése (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű csoport és R* és Rb jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fend-, adott esetben hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és Rc és R1* jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ezek együttesen egy vegyértékkötést jelentenek, R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, egy vagy két, az utóbbi esetben a gyűrű két különböző helyzetében lévő -OR* általános képletű csoport, melyben R6 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos)-alkil, halogénezett fenil-, (1-4 szénatomos alkil-pirazinil-, vagy halogénezett piridinilcsoport, vagy mimelletí, amennyiben R4 jelentése hidrogénatom, Y jelentése 3-metil-izoxazol-5-il-csoporttól eltérő. Az R5 szubsztituens az 5-, 6-, 7- és/vagy 8-helyzetben egyszeresen vagy kétszeresen fordulhat elő, és előnyös az 5- vagy 6-helyzetű szubsztitúció. 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder-butil-, tercier-butil-, izobutil-csoportot értünk. Abban az esetben, ha R4 jelentése alkoxi-alkil-csoport, akkor az előnyösen (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l-2 szénatomos)-alkilcsoport. R* és Rb cikloalkilcsoportokként például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoportokat említjük. Az R* és Rb alkilcsoportok szubsztituenseiként a hidroxi-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport jön számításba; az R* és Rb szubsztituált alkil-csoportokként különösen a -CH2OH és a -CH2-0-(l-4 szénatomos)alkil-csoportot említjük. Halogénatom alatt mindig fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, előnyösen klór-, vagy brómatomoL Az R6 fenil-alkilcsoportnak 7-10 szénatomja lehet és annak alkilcsoportja lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Előnyösek a fenil-(l-2 szénatomos)-alkilcsoportok. A fenil-alkilcsoport alkalmas szubsztituensei a halogénatomok. Előnyösek az olyan fenil-(l-2 szénatomos)-alkilcsoportok, amelyek fenilcsoportja halogénatommal szubsztituált lehet, például a benzil-, fenetil-, alfa-metil-benzil-, 4-klór-fenetil-, 3-brómbenzil- stb. csoport. Az R6 fenilcsoport halogénatommal egyszeresen lehet szubsztituált Előnyös ilyen csoportokként a fenil-, 2-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, csoportot említjük. Abban az esetben, ha R6 jelentése heteroatomás csoport, akkor ez 5- vagy 6-tagú, és adott esetben szubsztituált lehet. A heteroaril-csoport alkalmas szubsztituensei a halogénatomok. A heteroaromás csoport egy vagy két nitrogénatomot tartalmazhat Különösen előnyös a piridin-, pirazin- és 5-bróm-piridin-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek többek között a központi idegrendszerre gyakorolt hatásukkal tűnnek ki, és különösen pszichoterápiás gyógyszerekként alkalmasak az embergyógyászatban. Minthogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak a benzodiazepin-receptorokhoz mutatnak nagy specifikus affinitást, de toxieitásuk is nagyon kicsiny, ezért különösen előnyös a terápiás indexük. Ugyanakkor anyagcsere-stabilitásuk is jobb az ismert ß-karbolinonhoz képest. A PTZ-tesztben mutatott meglepően jó hatásosságuk miatt a találmány szerinti vegyületek különösen epilepszia és félelemérzés kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatok például orális vagy parenterális adagolásra szánt gyógyszerkészítményekként az önmagukban ismert galenusi módszerek recepturálása szerint. Az enterális és parenterális adagolásra szánt gyógyszerkészítmények előállítására segédanyagokként olyan, fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen hordozóanyagok használhatók fel, amelyek a találmány szerinti vegyületekkcl szemben inersek. Hordozóanyagokként említjük például a vizet, sóoldatokat, alkoholokat, polietilén-glikolokat, poli-(hidroxi-ctoxilezett)-ricinusolajat, zselatinokat, laktózt, amilózt, magnézium-sztearátot, talkumot, kovasavat, zsírsav-mono- és -diglicerideket, pentaeritritol-zsírsav-észtereket, hidroxi-metil-cellulózt és poli-(vinil-pirrolidont). A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy adhatók hozzájuk segédanyagok, mint kenőanyagok, konzerválószerek, stabilizátorok, nedvesítőszerek, emulgeátorok, pufferanyagok és színezékek. Parenterális alkalmazásra különösen injekciós oldatok vagy szuszpenziók, különösképpen az aktív vegyületek poli-(hidroxi-etoxilezett) ricinusolajban készült vizes oldatai alkalmasak. Hordozó rendszerekként használhatók felületaktív segédanyagok, mint gallensavsók vagy állati vagy növényi foszfolipidek, de ezek keverékei, valamint liposzómák vagy ezek komponensei is. Orális adagolásra különösen talkummal és/vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
