203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
17 HU 203 100 B 18 120 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,15 ml (2,6 mmól) ecetsavat és 0,89 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot (11 mmól). 10 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oszlop-kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 95:4:1 amányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,547 g (10,0 mmól, hozam: 91%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169— 173 "C. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d*), delta: 6,64 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,33 (bt, 2H). 27. példa a) lépés 5-Acetil-2-amino-4J,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 756 mg (9,9 mmól) tiokarbamid 13,5 ml vízmentes etanollal készült oldatához 60 ‘C hőmérsékleten, lassan hozzáadunk 3,0 g (9,9 mmól) N-acetil-3-bróm-4-piperidon-hidrobromidoL A beadagolás után a reakcióelegyet 1 órán át 40 'C hőmérsékleten keverjük, majd az etanolt normál nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 20 percig 160-170 'C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet lehűtjük, feloldjuk vízben, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges elegyet kloroformmal háromszor kirázzuk, az egyesített, szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat flash-kromatográfiás (gyors-kromatográfiás) módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 200 mg (1,0 mmól, hozam: 10%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (D20), delta 4,54 és 4,50 (bs, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,64 és 2,56 (m, 2H), 1,20 és 1,15 (s, 3H). b) lépés 2-Amino-4J),6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 110 mg (0,51 mmól) 5-acetil-2-amino-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridint feloldunk 1 ml etanolban, és hozzáadjuk 15,4 mg (0,38 mmól) nátrium-hidroxid 1 ml etanollal készült oldatát. A kapott oldatot 16 órán át 100 ”C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk további 25,6 mg (0,64 mmól) nátrium-hidroxidot, és az elegyet további 16 órán át forraljuk. Ezután szilárd ammónium-kloridot adunk hozzá, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 67,4 mg (0,43 mmól, hozam: 84%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 28. példa a) lépés 2-(3-Piridil)-amino^í-[2-(N-ftálimido-etilj-tiazol 3,07 g (10,3 mmól) l-bróm-4-(N-ftálimido)-2-butanon és 1,59 g (10,3 mmól) N-(3-piridil)-tiokarbamid 100 ml acetonnal készült elegyét 26 órán át forraljuk. Utána a csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk, és megszárítjuk, és az így kapott zöldessárga színű, szilárd anyagot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 : 10: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,9 g (5,2 mmól, hozam: 50%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (DMSO-cL), delta: 8,6 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,8 (m, 4H), 7,1 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 6,6 (s, 1H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 7 Hz, 2H). b) lépés 2-(3-Piridil)-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol 1,88 g (5,1 mmól) 2-(3-piridil)-amino-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazol és 16,4 mmól hidrazin 55 ml metanollal készült elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,61 g olajat kapunk, amely a cím szerinti vegyületből áll, és ezt egy ftálimidből leszármaztatható melléktermék szennyezi. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Részleges ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 8,7 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,3 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,9 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7 Hz, 2H). c) lépés 2-(3-Piridil)-amino-4J,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4--cjpiridin 0,50 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott 2-(3-piridil)-amino-4-(2-amino-etil)-tiazolt és 0,19 ml (3,3 mmól) ecetsavat feloldunk 23 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 0,19 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot (2,3 mmól). A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk további 0,02 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot (0,25 mmól). További 2 óra múlva az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vizes lúgban. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 310 mg (1,3 mmól, hozam: 57%) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 8,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,20 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H). 29. példa a) lépés 2-Fenil-amino-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazol 4,00 g (13,5 mmól) l-bróm-4-(N-ftálimido)-2-butanon és 4,19 g (27,0 mmól) fenil-tiokarbamid 80 ml n-propanollal készült elegyéhez hozzáadunk 8 ml tömény sósavat, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadékot kiszűrjük, és először n-propanollal, majd dietil-éterrel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Ily módon 3,5 g világos nararancssárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket megosztjuk etil-acetát és telített, vizes kálium-karbonát-oldat között, a vizes részt etil-acetáttal kétszer kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos, szilárd maradékot dieti 1 -éterből kristályosítjuk, ily módon 1,72 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
