203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
19 HU 203 100 B 20 (4,9 mmól, hozam: 36%) sárga színű, szilárd anyagot kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,04 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H). b) lépés 2-Fenil-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol 64 ml 0,2 mólos, metanolos hidrazin-oldathoz hozzáadunk 1,49 g (4,26 mmól) 2-fenil-amino-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazolt, és az elegyet 3 órán át melegítjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 :10:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 0,306 g (1,40 mmól, hozam: 33 %) cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,32 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 2H). c) lépés 2-Fenil-amino-4J,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 0,30 g (1,37 mmól) 2-fenil-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol IS ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,02 ml (0,35 mmól) ecetsavat és 0,11 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot (1,37 mmól). 20 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. A szerves részt telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, és végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,31 g (1,34 mmól, hozam: 98%) Uvegszerű, szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 10,0 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 3,74 és 3,65 (bs, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,65 és 2,54 (bs, 2H). 30. példa a) lépés 2-Dimetil-amino-4-[2-(N-fiálimido)-etil]-tiazol 10,21 g (34,46 mmól) l-bróm-4-(N-ftálimido)-2-butanon és 3,59 g (34,5 mmól) N,N-dimetil-tiokarbamid 345 ml acetonnal készült elegyét 48 órán át forraljuk. Utána a kivált anyagot kiszűrjük, ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 9,33 g (31 mmól, hozam: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 7,83 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 2,92 (t, J = 5 Hz, 2H). b) lépés 2-Dimetil-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol 30 mmól hidrazin 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,0 g (9,96 mmól) 2-dimetil-amino-4- -[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazolt, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük, és a szűrletról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet 'H-NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint egy ftálimid-származék mint melléktermék szennyez. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 8,03 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6 Hz, 2H). c) lépés 2-Dimetil-amino-4J,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4--cjpiridin 1,7 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott 2-dimetil-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol, 0,78 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldat (9,6 mmól) és 0,15 ml (2,6 mmól) ecetsav 100 ml metanollal készült elegyét 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 0,15 ml (1,8 mmól) formaldehidet, és a reakcióelegyet további 16 órán át keveijük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89:10: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 1,04 g (5,7 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,84 (bs, 2H), 3,11 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 1,68 (bs, 1H). 31. példa a) lépés 2-(Etil-anúno)-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazol 2,50 g (8,44 mmól) l-bróm-4-(N-ftálimido)-2-butanon és 0,88 g (8,44 mmól) N-etil-tiokarbamid 85 ml acetonnal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a kivált csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott világossárga színű, szilárd anyagot megosztjuk etil-acetát és telített, vizes kálium-karbonát-oldat között. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű olaj formájában 2,03 g (5,31 mmól, hozam: 63%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,98 (t, J = 7Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H). b) lépés 2-Etil-amino-4-(2-amino-etil)-tiazol 2,03 g (5,31 mmól) 2-etil-amino-4-[2-(N-ftálimido)-etil]-tiazol és 15,9 mmól hidrazin 80 ml metanollal készült elegyét 2 (kán át 50 ”C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 : 10: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 0,63 g (3,68 mmól, hozam: 69%) cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 7,32 (bs, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (t, J = Hz, 2H, 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
