203100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos csoporttal helyettesített kinolin-karbonsavak előállítására
9 HU 203 100 B 10 etil-amin 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyéhez hozzáadunk 0,185 g (0,702 mmól) l-ciklopropil-6,7- -difluor-1,4-dihidroA-oxo-kinolin-3-karbonsavat, és az elegyet 48 órán át 80 "C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrcl és izopropanollal eldörzsöljük. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 286 mg (0,67 mmól, hozam: 95%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 190-191 °C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d^), delta: 8,60 (s, 1H), 7.88 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,49 (bs, 2H), 3,73 (m, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,71 (bs, 2H), 1,31 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,16 (bs, 2H). 9. példa 1 -Ciklopropil- 7-[5-(2-etil-amino-4^ ,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,100 g (0,546 mmól) 2-etil-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 8 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,115 g (0,436 mmól) 1-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, és az elegyet éjszakán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. A kivált, világossárga színű csapadékot kiszűrjük, izopropanollal és dietil-éterrcl mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon világossárga színű, porszerű anyag formájában 93,5 mg (0,22 mmól, hozam: 50%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 280-287 °C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d*), delta: 8,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,44 (bs, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,67 (bs, 2H), 1,30 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,13 (m, 5H). 10. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[5-(2-guanidino-4$,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-l ,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 111,7 mg (0,566 mmól) 2-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin, 149,5 mg (0,566 mmól) 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,095 ml (0,68 mmól) trietil-amin 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 24 órán át 80 ”C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot izopropanollal alaposan kimossuk. Dy módon szilárd anyag formájában 195 mg (0,44 mmól, hozam: 78%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 259-270 ’C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 8,60 (s, 1H), 7.88 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (bs, 4H), 4,49 (bs, 2H), 3,75 (m, 3H), 2,72 (bs, 2H), 1,29 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,14 (bs, 2H). 11. példa l-Cildopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-metil-4j,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 0,243 g (1,57 mmól) 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 0,412 g (1,55 mmól) 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 0,22 ml (1,6 mmól) trietil-amint, és az elegyet 72 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk. Utána a dimetil-szulfoxidot lcdesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 89 : 10:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 250 mg (0,63 mmól, hozam: 40%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 253-255 ”C. 'H-NMR-spektrum (DMSO-d«), delta: 8,62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,67 (bs, 2H), 3,79 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,30 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,16 (bs, 2H). 12. példa l-Etil-6-ßuor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin) ]kinolin-3 -karbonsav 600 mg (4,48 mmól) 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridin és 506 mg (2 mmól) l-etil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsav 5 ml piridinnel készült elegyét 3 órán át 95 ”C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és először kevés, lehűtött kloroformmal, majd dietil-éterrcl bőven mossuk. Szárítás után szilárd anyag formájában 333 mg (0,9 mmól, hozam: 45%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 235-236 °C. 13. példa l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-[5-(2-hidroxi-4 £ ,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridil)]-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav 101,8 mg (0,65 mmól) 2-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin és 171,6 mg (0,65 mmól) 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 10 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 48 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a rcakcióelegyet lehűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd terméket kapunk, amelyet diizopropil-éterrel mosunk, ezután izopropanollal eldörzsöljük, és metanollal többször kimossuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 70,5 mg (0,18 mmól, hozam: 28%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 231 ”C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d<s), delta: 8,65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7 Hz 1H), 4,30 (s, 2H), 3,82 (bs, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,20 (bs, 2H). 14. példa 7-[6-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4ß-dlpirimidin-7-il)Jl-ciklopropil-6-fluor-l ,4,dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 24,3 mg (0,161 mmól) 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin és 34 mg (0,129 mmól) 1-ciklopropil-6,7-difluor-l,4,dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 3 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 16 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük, és először izopropanollal, majd dietil-éterrel kimossuk. Dy módon fehér színű, szilárd anyag formájában 39,3 mg (0,1 mmól, hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 295-305 ’C (bomlik). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d*), delta: 8,69 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,35 (bd, J = 5 Hz, 2H), 1,20 (bs, 2H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
